慢性腎衰竭

(一)發(fā)病原因
慢性腎功能衰竭的病因以各種原發(fā)性及繼發(fā)性腎小球腎炎占首位，其次為泌尿系統(tǒng)先天畸形(如腎發(fā)育不良，先天性多囊腎，膀胱輸尿管反流等)，遺傳性疾病(如遺傳性腎炎，腎髓質(zhì)囊性病，F(xiàn)anconi綜合征等)全身性系統(tǒng)疾病中以腎小動脈硬化、高血壓、結(jié)締組織病等多見。近年來，CRF的原發(fā)病有所變化，腎間質(zhì)小管損害引起的CRF也逐漸受到人們的重視，糖尿病腎病、自身免疫性與結(jié)締組織疾病腎損害，引起的CRF也有上升趨勢。在西方國家繼發(fā)性因素已占主要原因，根據(jù)美國近年的統(tǒng)計，引起慢性腎功能衰竭的首要疾病為糖尿病、高血壓，腎小球疾病占第3位。而我國仍以慢性腎小球腎炎為主，繼發(fā)性因素引起的CRF依次為高血壓、糖尿病和狼瘡性腎炎。另外，乙肝相關(guān)性腎炎導(dǎo)致的CRF也為國內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注。
(二)發(fā)病機制
就慢性腎臟病進(jìn)展、CRF的發(fā)病機制，歷年來先后提出“尿毒癥毒素學(xué)說”、“完整腎單位學(xué)說”、“矯枉失衡學(xué)說”、“腎小球高濾過學(xué)說”、“脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說”、“腎小管高代謝學(xué)說”等等，但沒有一種學(xué)說能完整地解釋其全部的發(fā)病過程。近十余年來，隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展及其在腎臟病領(lǐng)域的應(yīng)用，加深了人們對CRF發(fā)生機制的認(rèn)識，已有的學(xué)說不斷得到補充和糾正，新的學(xué)說不斷涌現(xiàn)，特別是逐漸認(rèn)識了各種生長因子和血管活性物質(zhì)在CRF進(jìn)展中的作用。晚近，有學(xué)者又提出了“尿蛋白學(xué)說”、“慢性酸中毒學(xué)說”以及高蛋白飲食、腎內(nèi)低氧對腎功能的影響，對于了解腎小球疾病如何引起腎小管、間質(zhì)損害，腎小管、間質(zhì)損害又如何加重腎小球疾病的認(rèn)識具有重要意義。
1.腎小球高濾過學(xué)說 20世紀(jì)80年代初，Brenner等在5/6腎切除大鼠，應(yīng)用微穿刺研究證實殘余腎的單個腎單位腎小球濾過率(single nephron GFR，SNGFR)增高(高濾過)、血漿流量增高(高灌注)和毛細(xì)血管跨膜壓增高(高壓力)即著名的“三高學(xué)說”或“腎小球高濾過學(xué)說”。
其產(chǎn)生的機制主要是殘余腎單位入球小動脈較出球小動脈擴張更加顯著所致。一般認(rèn)為是因為入球小動脈擴張與擴血管物質(zhì)前列腺素分泌過多，以及對血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)不敏感有關(guān)，而出球小動脈擴張相對較少則與該動脈對AngⅡ的敏感性增加有關(guān);另外，入球小動脈對AngⅡ的敏感性低與局部內(nèi)皮細(xì)胞來源血管舒張因子(EDRF，現(xiàn)認(rèn)為主要是NO)分泌增多有關(guān)。
當(dāng)處于高壓力、高灌注、高濾過的血流動力學(xué)狀態(tài)下，腎小球可顯著擴展，進(jìn)而牽拉系膜細(xì)胞。周期性機械性牽拉系膜細(xì)胞，可以使膠原Ⅳ、Ⅴ、Ⅰ、Ⅱ、纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)和層粘連蛋白(laminin)的合成增多，細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增加，腎小球肥大在某種程度內(nèi)得到緩沖并減輕了腎小球壓力、增加腎小球順應(yīng)性。然而，大量ECM積聚，加以高血流動力學(xué)引起腎小球細(xì)胞形態(tài)和功能的異常，又會使腎小球進(jìn)行性損傷，最終發(fā)展為不可逆的病理改變即腎小球硬化。
2.矯枉失衡學(xué)說 20世紀(jì)60年代末～70年代初，Bricker等根據(jù)對CRF的一系列臨床和實驗研究，提出了矯枉失衡學(xué)說(trade-off hypothesis)。這一學(xué)說認(rèn)為，CRF時體內(nèi)某些物質(zhì)的積聚，并非全部由于腎臟清除減少所致，而是機體為了糾正代謝失調(diào)的一種平衡適應(yīng)，其結(jié)果又導(dǎo)致新的不平衡，如此周而復(fù)始，造成了進(jìn)行性損害，成為CRF患者病情進(jìn)展的重要原因之一。
CRF時，甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)升高造成的危害是最好的說明。隨著CRF降低，尿磷排泄量減少，引起高磷血癥，由于血清中鈣磷乘積的升高，一方面使無機鹽在各器官(包括腎臟)沉積，出現(xiàn)軟組織鈣化;另一方面，低鈣血癥又刺激了PTH的合成和分泌，以促進(jìn)尿磷排泄，并升高血鈣，但對甲狀旁腺的持續(xù)性刺激可導(dǎo)致甲狀旁腺的增生及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism，SHP)，從而累及骨骼、心血管及造血系統(tǒng)等。
矯枉失衡學(xué)說對于進(jìn)一步解釋各種慢性腎臟疾病進(jìn)展的原因，加深人們對CRF時鈣磷代謝紊亂及SHP發(fā)病機制的認(rèn)識具有重要意義，一直為各國學(xué)者所推崇。近30年來，這一領(lǐng)域的研究取得了重大進(jìn)展，對Bricker等提出的這一學(xué)說的某些認(rèn)識又有了新的認(rèn)識。
首先，磷的潴留并非產(chǎn)生SHP的始動因素。大量研究報告表明，在腎衰早期患者血清PTH升高之前，并未出現(xiàn)高磷血癥，血磷水平反而降低。只有當(dāng)腎衰進(jìn)入晚期(GFR<20ml/min)時，患者才出現(xiàn)磷的潴留。而高磷血癥不僅通過低鈣血癥，亦可以通過其它途徑或直接促進(jìn)PTH的分泌。近年來發(fā)現(xiàn)，腎小管細(xì)胞內(nèi)磷負(fù)荷升高，抑制了1α-羥化酶的活性，使25-(OH)2D3轉(zhuǎn)化為1，25-(OH)2D3減少，削弱了對PTH分泌的抑制。磷對甲狀旁腺還可能具有直接作用，因為低磷飲食可在血清中鈣和1，25-(OH)2D3濃度無變化的情況下，降低PTH及其前體PTHmRNA的水平。
其次，低鈣血癥并非引起SHP的惟一直接原因。實際上，早期腎衰患者在低鈣血癥出現(xiàn)之前血清PTH已經(jīng)升高，補充血鈣至正常水平并不能阻止SHP的產(chǎn)生與發(fā)展。因此，除了低鈣血癥外，還有其他重要因素參與了SHP的形成。
3.腎小管高代謝學(xué)說 研究認(rèn)為，在慢性腎衰進(jìn)展過程中，腎小管并不是處于被動的代償適應(yīng)或單純受損狀態(tài)，而是直接參與腎功能持續(xù)減低的發(fā)展過程。其中，腎小管高代謝已為動物實驗所證實，當(dāng)大鼠切除5/6腎后，其殘余腎單位氧耗量相當(dāng)于正常大鼠的3倍。其機制可能是多方面的，如可能與殘余腎單位生長因子增加、溶質(zhì)濾過負(fù)荷增加、脂質(zhì)過氧化作用增強、多種酶活性增加、Na -H 反向轉(zhuǎn)運亢進(jìn)和細(xì)胞內(nèi)Na 流量增多有關(guān)。
腎小管的高代謝可引起剩余腎單位內(nèi)氧自由基生成增多，自由基清除劑(如谷胱甘肽)生成減少，進(jìn)一步引起脂質(zhì)過氧化作用增強，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞和組織的損傷，使腎單位進(jìn)一步喪失。
此外，間質(zhì)淋巴-單核細(xì)胞的浸潤并釋放某些細(xì)胞因子和生長因子，亦可導(dǎo)致小管-間質(zhì)損傷，并刺激間質(zhì)纖維母細(xì)胞，加快間質(zhì)纖維化的過程。
4.蛋白尿?qū)W說 近年來，尿蛋白在腎小管-間質(zhì)損害中逐漸引起人們的重視，臨床和實驗研究均證實尿蛋白作為一個獨立的因素直接同腎功能損害程度正相關(guān)。
臨床上，ACEI不僅能控制腎病患者高血壓，而且能降低蛋白尿，即使對血壓正常的患者亦有此作用，并且有延緩腎功能下降趨勢，進(jìn)一步支持以上結(jié)論。但尿蛋白如何加重腎功能損傷的機制尚未真正闡明，可歸納為以下幾個方面：
(1)尿蛋白對腎小球系膜細(xì)胞的毒性作用：大多數(shù)進(jìn)行性腎功能衰竭動物模型都可觀察大量蛋白在系膜區(qū)積聚，可以促進(jìn)系膜細(xì)胞增生，增加ECM蛋白產(chǎn)生，因而加重腎小球硬化。特別值得注意的是，脂蛋白在此過程中起著重要的作用。動物實驗表明，在蛋白尿狀態(tài)下，腎小球內(nèi)有大量脂蛋白如Apo B、LDL、VLDL及Apo A積聚，脂蛋白可以引起下面一系列變化：
①LDL同其系膜細(xì)胞上受體結(jié)合，刺激原癌基因如c-fos和c-jun表達(dá)，導(dǎo)致系膜細(xì)胞增生。
②LDL可以增加ECM蛋白中糖蛋白如FN產(chǎn)生，誘導(dǎo)MCP-1和PDGF基因表達(dá)增加。
③LDL可以在巨噬細(xì)胞和系膜細(xì)胞中形成氧化型LDL，現(xiàn)在認(rèn)為氧化型LDL比LDL更具有毒性，可以刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生多種生長因子，細(xì)胞因子和其能刺激膠原合成和系膜細(xì)胞增殖的介質(zhì)，進(jìn)一步促進(jìn)腎小球硬化，給予抗氧化劑如維生素E和維生素C能明顯降低氧化型LDL的毒性作用。
(2)尿蛋白對近端腎小管細(xì)胞的直接毒性作用：正常情況下，腎小球濾過的蛋白質(zhì)可以出現(xiàn)在腎小管液中，再通過入胞作用在近端小管重吸收入血，但大量蛋白質(zhì)超過腎小管重吸收能力，可以引起腎小管的損害。過度的尿蛋白可以增加溶酶體的負(fù)荷，引起溶酶體腫脹、破裂，大量溶酶體中蛋白酶釋放入血中，引起近端腎小管損傷。
(3)尿蛋白可以改變腎小管細(xì)胞生物活性：從胚胎來源上，近端腎小管來源于間充質(zhì)細(xì)胞，與成纖維細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞接近。最近的研究表明尿蛋白可以調(diào)節(jié)腎小管細(xì)胞功能，改變它們的生長特性和細(xì)胞因子及基質(zhì)的蛋白的表型。
細(xì)胞培養(yǎng)研究證實，當(dāng)人類腎臟皮質(zhì)上皮細(xì)胞暴露在腎小管液環(huán)境中，可以使MCP-1 mRNA和蛋白表達(dá)增加。MCP-1主要為單核細(xì)胞產(chǎn)生，亦可由腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，它可以不依賴于酪氨酸激酶或蛋白激酶途徑，本身具有獨特的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，即借助轉(zhuǎn)錄因子-核因子卡巴B(nuclear factor kapa B，NFκB)。通常情況下，NFκB以無活性形式存在于細(xì)胞漿中，可被其抑制亞單位IκB蛋白降解產(chǎn)物激活，結(jié)果，NFκB二聚體轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子刺激干擾素、細(xì)胞介質(zhì)及細(xì)胞黏附因子等基因轉(zhuǎn)錄，包括MCP-1。
蛋白尿介導(dǎo)腎小管損害亦與整合素表達(dá)有關(guān)，后者是一種介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與ECM黏附的異二聚體糖蛋白，在ECM蛋白合成、降解及再分布方面起著重要的作用。正常情況下，在人類培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞上普遍表達(dá)α3β1，局限性表達(dá)αvβ5。最近的研究表明當(dāng)培養(yǎng)的腎小管細(xì)胞中加入白蛋白時，可引起一個劑量依賴的αvβ5表達(dá)，只是這種白蛋白需攜帶脂分子才有此作用。
(4)一些特殊的蛋白質(zhì)引起的腎損害：白蛋白在腎小管液中可引起損傷，這種脂分子主要是其中含有的脂肪酸引起。
腎小球濾過液轉(zhuǎn)鐵蛋白流過腎小管時，其酸性環(huán)境可以使轉(zhuǎn)鐵蛋白釋放出Fe2 離子，F(xiàn)e2 離子可引起腎小管細(xì)胞釋放乳酸脫氫酶(LDH)和脂質(zhì)過氧化物丙二醛。通過氧自由基損害腎小管。亦有研究證實，轉(zhuǎn)鐵蛋白可以使近端腎小管細(xì)胞MCP-1 mRNA表達(dá)上調(diào)，加重腎小球損害。
補體濾出到腎小管中，含有大量膜攻擊復(fù)合物C5b-9，在進(jìn)行性腎小球損害中起著一定的作用。腎小球腎炎時，尿中氨的水平同尿蛋白水平呈正相關(guān)，大量尿蛋白重吸收產(chǎn)生，氨產(chǎn)生增加，氨可以通過旁路途徑激活補體，產(chǎn)生C5a和C5b-9，C5b-9則可以促進(jìn)腎小球上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞介質(zhì)，刺激膠原合成，引起腎小球進(jìn)行性硬化。
(5)尿蛋白對腎小球代謝的影響：綜上所述，尿蛋白在進(jìn)行性腎臟損傷的機制。
5.脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說 進(jìn)行性腎功能損害常表現(xiàn)有脂質(zhì)代謝紊亂，如血漿三酰甘油、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、飽和脂肪酸增多，特別是富含載脂蛋白(ApoB)的脂蛋白增多，而高密度脂蛋白和不飽和脂肪酸降低。脂質(zhì)代謝紊亂除引起動脈硬化而加速腎功能損害外，還可通過多種途徑促進(jìn)腎小球硬化，進(jìn)一步導(dǎo)致腎功能進(jìn)行性下降。
6.酸中毒矯枉失衡學(xué)說 腎臟是機體調(diào)節(jié)酸堿平衡最重要的器官之一，慢性腎臟疾病由于多種途徑異常導(dǎo)致腎臟對酸負(fù)荷調(diào)節(jié)能力下降，然而，對整個腎臟而言，部分健存的腎單位必然會通過多種機制加速酸性物質(zhì)的產(chǎn)生，在一定的時間內(nèi)，往往會維持相對正常的酸堿平衡，但是這要付出一定的代價，甚至?xí)龠M(jìn)腎臟病進(jìn)展。同矯枉失衡學(xué)說一樣，有學(xué)者亦把因酸中毒代償引起的腎臟損害稱之為酸中毒矯枉失衡學(xué)說(Trade-off hypothesis in acidosis)。氨產(chǎn)生過多及酸中毒可以通過多種機制促進(jìn)腎臟病進(jìn)展。
(1)氨的促生長作用：一方面氨能夠增加AngⅡ促進(jìn)二酰甘油(DAG)生成的效應(yīng)，氨亦能與各種生長因子協(xié)同刺激三磷酸肌醇通路，增加PKC的活性，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。另一方面氨能夠抑制蛋白質(zhì)降解。
(2)補體機制：氨可以通過激活補體的旁路途徑引起腎小管-間質(zhì)損害。例如氨能直接裂解途徑中C3分子中硫脂鍵形成酰胺化C3，后者再通過C3/C5轉(zhuǎn)化酶，進(jìn)而裂解C3。激活的C3可直接與系膜表面氨基起反應(yīng)引起損害;亦能產(chǎn)生C5a和C5b-9，C5a作為趨化因子吸引各種炎癥細(xì)胞在腎小管-間質(zhì)積聚，C5b-9則作為膜攻擊復(fù)合物直接溶解細(xì)胞膜。
(3)尿鈣排出增加：枸櫞酸分子中含有3個COOH可代謝成HCO3-而抵消一部分酸負(fù)荷，然而，酸中毒時使尿枸櫞酸水平降低，而正常枸櫞酸在尿中可與鈣結(jié)合成可溶性形式排出，這樣結(jié)果必然會促進(jìn)腎結(jié)石和腎石病進(jìn)展，加重腎功能障礙。
(4)促進(jìn)腎臟囊腫形成：酸中毒可引起細(xì)胞內(nèi)低鉀，后者促進(jìn)腎囊腫形成。
7.蛋白質(zhì)飲食與腎功能進(jìn)展 高蛋白飲食引起或加重腎功能進(jìn)展的機制主要有以下幾方面：
(1)血流動力學(xué)機制：以往認(rèn)為高蛋白飲食引起跨腎小球毛細(xì)血管壓升高主要是由于前列腺素代謝異常而致擴血管前列腺素如PGE2和PGI2增加所致，現(xiàn)在人們在實驗中發(fā)現(xiàn)高蛋白飲食引起的血流動力學(xué)紊亂引起的腎臟損害如腎組織肥大是不均勻分布的，主要集中在尿液濃縮區(qū)域如外髓質(zhì)的內(nèi)層(IS)和近髓質(zhì)腎單位。進(jìn)一步研究證實一次高蛋白飲食后2～3h，血漿抗利尿激素(ADH)水平上升約2倍，同時尿滲透壓亦明顯增加，長期高蛋白飲食則血漿ADH水平約增加2.6倍。因此，現(xiàn)在認(rèn)為高蛋白飲食所致血流動力學(xué)損害同尿液濃縮過程相近似，一方面血漿ADH升高引起髓襻升支粗段(TAL)NaCl重吸收增加，導(dǎo)致TAL和IS段肥大，同時增加髓質(zhì)間質(zhì)溶質(zhì)梯度，增加尿液濃縮能力，自由水清除率下降。另一方面，TAL段NaCl重吸收增加，流向致密斑NaCl濃度下降，抑制局部RAS系統(tǒng)，進(jìn)而抑制管-球反饋(TGF)，腎小球入球小動脈擴張，GFR增加，長期腎小球高濾過可致腎臟肥大。
(2)非血流動力學(xué)機制：高蛋白飲食還能增加近端腎小管：Na /H 逆向轉(zhuǎn)運蛋白活性和氨的產(chǎn)生，而進(jìn)一步促進(jìn)腎臟肥大。
(3)高蛋白飲食與RAS：高蛋白飲食不僅能激活全身RAS系統(tǒng)，亦能激活腎局部RAS系統(tǒng)。眾多臨床和實驗中證實一次高蛋白飲食后血漿腎素活性、血漿AngⅡ濃度以及腎臟腎素mRNA表達(dá)明顯增加蛋白飲食后腎皮質(zhì)、腎小管刷狀緣ACE活性明顯增加。AngⅡ現(xiàn)在被認(rèn)為不僅是一個血管活性物質(zhì)，促進(jìn)腎小球高濾過，更是一種促生長因子，可以通過多種途徑促進(jìn)腎臟病進(jìn)展。
(4)色氨酸代謝產(chǎn)物的作用：色氨酸代謝產(chǎn)物硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)亦能引起或加重腎小球硬化。正常情況下色氨酸在腸道中大腸埃希桿菌的作用下代謝為吲哚，在大腸中吸收入血，在肝臟中轉(zhuǎn)化為硫酸吲哚酚，由腎臟排泄。腎功能不全時，硫酸吲哚酚在體內(nèi)積蓄，不僅作為一種尿毒癥毒素引起一系列尿毒癥癥狀之外，還能刺激腎組織產(chǎn)生TGFβ、TIMP和1α (Ⅳ)型膠原，促進(jìn)腎臟纖維化。
(5)精氨酸及其代謝產(chǎn)物的作用：L-精氨酸在內(nèi)皮型NO合成酶(Enos)作用下產(chǎn)生的NO可擴張血管，有一定腎臟保護(hù)作用，但產(chǎn)生量相對較少。L-精氨酸在組織誘生型NO合成酶(Inos)作用下產(chǎn)生的NO，在某些腎臟病如膜增生型腎小球腎炎中則有明顯的損害作用。最近有學(xué)者在ATS誘導(dǎo)的腎炎模型中發(fā)現(xiàn)預(yù)先用NO合成酶抑制劑L-NMMA則系膜細(xì)胞溶解被抑制90%以上，同時間質(zhì)單核巨噬細(xì)胞浸潤亦明顯減少。然而，在其他腎臟病如糖尿病腎病晚期NO則起明顯的保護(hù)作用。
8.腎內(nèi)低氧與慢性腎臟病進(jìn)展 由腎小球損害引起的腎內(nèi)低氧的原因主要是繼發(fā)于腎小球損害所導(dǎo)致的腎內(nèi)血流動力學(xué)紊亂。一方面，殘存的腎小球往往處于高濾過狀態(tài)，入球小動脈和出球小動脈常代償性擴張，加上原來的系統(tǒng)性高血壓，結(jié)果腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)向腎小管間質(zhì)毛細(xì)血管發(fā)生壓力性傳遞，從而引起球后毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷;另一方面，對于增生性腎小球疾病，會引起腎小球毛細(xì)血管網(wǎng)阻塞，也會間接地影響腎小管間質(zhì)毛細(xì)血管網(wǎng)。
此外，由于繼發(fā)于腎小球損害引起的蛋白尿，腎小管細(xì)胞重吸收尿蛋白增加，會相應(yīng)地增加腎小管間質(zhì)耗氧量，從而加重腎內(nèi)低氧血癥。
低氧可以誘導(dǎo)的各種損傷介質(zhì)，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)、PDGF、胎盤生長因子(PGF)、TGF-β1，白介素-1，6，8(IL-1，6，8)等。
9.尿毒癥毒素學(xué)說 早在100余年前人們已經(jīng)認(rèn)識到尿毒癥中毒癥狀可能與體內(nèi)產(chǎn)生“尿毒癥毒素”有關(guān)，后來逐漸形成了所謂“尿毒癥毒素學(xué)說”。當(dāng)CRF進(jìn)行性加重時，體液中約有200多種物質(zhì)的濃度比正常增高，由于尿毒癥癥狀復(fù)雜，涉及體內(nèi)各個方面，至今不能用一種或一組“毒性”物質(zhì)在體內(nèi)積聚來解釋尿毒癥的所有癥狀。傳統(tǒng)上，尿毒癥毒素仍分為以下三類：
(1)小分子物質(zhì)：分子量
尿素是蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物，分子量是0.06kD，尿素的神經(jīng)毒性與其代謝產(chǎn)生氰酸鹽(cyanate)有關(guān)，后者可與氨基酸N端結(jié)合，改變細(xì)胞或酶3級結(jié)構(gòu)及破壞其活性。如氰酸鹽可以引起神經(jīng)蛋白的氨甲?；?carbamylation)，因而干擾高級神經(jīng)中樞的整合功能。
肌酐在體內(nèi)合成，尿毒癥時在體內(nèi)潴留，一般低濃度的毒性作用不大，但在達(dá)到一定濃度時，肌酐能引起細(xì)胞壽命縮短，進(jìn)而溶血，肌酐還可以引起嗜睡、乏力等神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的功能異常。
尿酸是嘌呤的代謝產(chǎn)物，為水溶性化合物。尿酸主要是引起痛風(fēng)。最近認(rèn)為尿酸能干擾1，25-(OH)2D3的產(chǎn)生和代謝，CRF患者給予別嘌醇后不僅能降低血尿酸水平，而且能提高1，25-(OH)2D3水平，尿酸與CRF患者1，25-(OH)2D3抵抗亦有一定的關(guān)系。
胍類物質(zhì)只有在達(dá)到一定濃度時才會產(chǎn)生毒性作用。臨床發(fā)現(xiàn)尿毒癥患者組織中各種胍類物質(zhì)濃度上升。其中甲基胍(methylguanidine)，帶正電荷，易于與細(xì)胞膜系統(tǒng)的磷脂等結(jié)合，因此當(dāng)甲基胍聚集于組織中可引起各器官系統(tǒng)損害。據(jù)報道，甲基胍可引起厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、消化性潰瘍和出血、皮膚瘙癢、貧血、抽搐和意識障礙以及糖耐量異常，還會引起肺水腫、肺淤血、肺泡出血和心肌變性、心室傳導(dǎo)阻滯、心功能不全。
胍基琥珀酸(guanidinosuccinic acid)，其毒性作用較甲基胍低，但它可以抑制血小板第Ⅲ因子的活性并可促進(jìn)溶血，可能與尿毒癥時的出血和貧血有關(guān)。
酚類包括甲酚、4-羥基苯甲酸、4-羧基苯甲酸、二羧苯甲酸和酚酸。其中，酚酸是芳香族氨基酸(苯甲氨酸、酪氨酸)經(jīng)脫氨基、脫羧基和氧化作用生成，是假性神經(jīng)遞質(zhì)，主要引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。另外，高濃度酚類還可引起體內(nèi)酶如Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶、Ca2 -ATP酶活性抑制。
胺類包括脂肪族胺、芳香族胺和多胺。脂肪族胺來源于肌酐和膽酸代謝產(chǎn)物，可引起肌陣攣、撲翼樣震顫及溶血作用，還可抑制某些酶的活性。
芳香族胺為苯丙氨酸、酪氨酸的代謝產(chǎn)物，主要引起腦組織抑制作用。
多胺來源于鳥氨酸和賴氨酸代謝產(chǎn)物。高濃度的多胺類物質(zhì)可引起厭食、惡心、嘔吐、蛋白尿，并對促紅細(xì)胞生成素、Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶有抑制作用，據(jù)報道多胺物質(zhì)還能增加微循環(huán)的通透性。因此，可能與尿毒癥肺水腫、腹水、腦水腫形成有關(guān)。
另外，腸道細(xì)菌某些酶還能引起吲哚類物質(zhì)增加，可能產(chǎn)生一定的尿毒癥毒性作用。
(2)中分子物質(zhì)：分子量0.5～5kD。Bergstrom等應(yīng)用現(xiàn)代生化技術(shù)測得尿毒癥患者體內(nèi)存在一組分子量介于小分子物質(zhì)和大分子物質(zhì)之間的物質(zhì)，與尿毒癥某些癥狀有關(guān)?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)這些物質(zhì)主要是一些多肽類物質(zhì)，主要引起周圍神經(jīng)病變、尿毒癥腦病、糖耐量異常，還對細(xì)胞生成、白細(xì)胞吞噬、淋巴細(xì)胞與纖維細(xì)胞增生有明顯的抑制作用，但近年來爭論較多。
中分子學(xué)說有助于臨床工作者合理地選擇血液凈化方案。由于人腹膜對中分子物質(zhì)有較好的通透性，因此對于中分子物質(zhì)很高的人群，可選擇腹膜透析。
(3)大分子物質(zhì)：分子量>5kD。這些物質(zhì)主要是一些內(nèi)分泌激素，如生長激素(GH)、甲狀旁腺激素(PTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、胰高血糖素、胃蛋白酶及胰島素等，其中以PTH和胰島素作用更為突出。
PTH過高可引起腎性骨營養(yǎng)不良、無菌性骨壞死、轉(zhuǎn)移性鈣化、皮膚瘙癢、透析癡呆、周圍神經(jīng)病變、腎小管損害，還能抑制促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生并降低其活性，同尿毒癥貧血有一定的關(guān)系。此外，PTH亦能抑制肝臟脂酶活性，下調(diào)其mRNA表達(dá)以及抑制脂蛋白脂酶的活性，從而加重尿毒癥脂質(zhì)代謝異常。
高胰島素血癥可引起紅細(xì)胞膜Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶活性下降，抑制腎小管Na -H 交換、Na -K 交換，同尿毒癥水鈉潴留有一定關(guān)系。還可引起脂肪和肝細(xì)胞胰島素受體信號傳導(dǎo)途徑異常，加重尿毒癥糖代謝紊亂。
此外，還有若干種低分子量蛋白質(zhì)如核糖核酸酶、β2-微球蛋白、溶菌酶、β2糖蛋白等，當(dāng)這些物質(zhì)在體內(nèi)濃度升高，均可能有毒性作用。其中β2-微球蛋白引起全身性淀粉樣病變已為人們所熟知。
CRF時循環(huán)和組織中的晚期糖基化產(chǎn)物(AGE)含量明顯增加，并參與許多尿毒癥并發(fā)癥的發(fā)生，因此亦被認(rèn)為是一種新發(fā)現(xiàn)的“尿毒癥毒素”，AGE是Maillard反應(yīng)的終產(chǎn)物，AGE潴留主要引起CRF的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如AGE可使CRF患者血管壁膠原增加，引起血管硬化;AGE亦能修飾LDL，而損害LDL受體介導(dǎo)的清除機制，參與CRF脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生。AGE可以修飾β2-MG(β2-MG-AGE)，與CRF淀粉樣病變密切相關(guān)。近期研究還證實，AGE修飾的β2-MG能促進(jìn)尿毒癥骨病的發(fā)生。β2-MG-AGE能增加單核細(xì)胞趨化性、刺激單核巨噬細(xì)胞分泌IL-1β、TNFα和IL-6等促進(jìn)骨吸收的細(xì)胞因子、刺激關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞分泌膠原酶從而增加結(jié)締組織的降解，并能促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收作用、抑制成纖維細(xì)胞膠原蛋白的合成。
10.各種細(xì)胞介質(zhì)、生長因子與腎臟病進(jìn)展 促進(jìn)腎臟病進(jìn)展的細(xì)胞介質(zhì)，可分為以下四類：
(1)促炎癥分子：促炎癥分子最初的作用是增加局部炎癥反應(yīng)，既可以通過激活補體，亦可以通過刺激或增加局部淋巴細(xì)胞和血小板聚集。例如，許多腎小球疾病由于局部免疫復(fù)合物沉積或形成可激活補體，這些補體大部分來源于血循環(huán)，少部分可以由局部合成，激活的補體成分如C5b～9功能上可看作一種“細(xì)胞介質(zhì)”，刺激腎小球細(xì)胞增生、生長因子釋放、氧自由基產(chǎn)生和類花生四烯酸形成。其他細(xì)胞介質(zhì)如IL-1、TNF-2與IFN-2等則可通過增加淋巴細(xì)胞趨化、黏附和釋放氧自由基來上調(diào)炎癥反應(yīng)損害腎小球。
(2)血管活性物質(zhì)：縮血管物質(zhì)有AngⅡ、ET-1和血栓素。AngⅡ?qū)τ谀I臟疾病作為縮血管物質(zhì)主要是優(yōu)先收縮腎小球出球小動脈，增加腎小球跨毛細(xì)血管壓而損害腎小球、促進(jìn)腎小球硬化。AngⅡ亦能收縮球后毛細(xì)血管床，導(dǎo)致局部缺血，促進(jìn)腎小管-間質(zhì)損害。此外AngⅡ可以作為一種生長和基質(zhì)促進(jìn)因子加重腎小球損害，而且不依賴于其血流動力學(xué)效應(yīng)。ET-1是另一種主要的縮血管物質(zhì)，可以引起腎臟血液灌注不全，降低GFR和RBF，加重多種腎臟病進(jìn)展。
擴血管物質(zhì)主要是起腎臟保護(hù)作用，如前列腺素和NO，研究證實應(yīng)用非皮質(zhì)激素類制劑可以加重腎功能不全，而給予PGE2則可以改善腎功能，減輕局部細(xì)胞介質(zhì)和基質(zhì)產(chǎn)生。在環(huán)孢素腎病模型中同樣證實腎組織NO能明顯減輕腎小管-間質(zhì)損害，然而NO亦可不依賴其血流動力學(xué)效應(yīng)而損害腎小球，如NO能刺激腎小管系膜細(xì)胞釋放多種細(xì)胞介質(zhì)。
(3)生長因子/基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)：生長因子/基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)主要介導(dǎo)腎組織損傷以后的過度修復(fù)。如前所說，一旦某種腎臟損傷發(fā)生之后，盡管其進(jìn)展速度有可能不同，歸根到底總是要發(fā)展為進(jìn)行性腎組織纖維化，腎功能喪失，其根本原因就是由于各種損傷后會激活各種生長因子/基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)，致腎組織過度修復(fù)，如PDGF、bFGF、GH和IGF-1等均能直接刺激腎小球系膜細(xì)胞增生，分泌ECM等。
其中更重要的是TGF-β介導(dǎo)的效應(yīng)。TGF-β是一種多功能的細(xì)胞介質(zhì)，廣泛存在于成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞，主要參與ECM形成過程，具體表現(xiàn)在：
①TGF-β能直接刺激ECM中多種成分如FN、膠原和蛋白多糖形成，現(xiàn)在認(rèn)為這種調(diào)節(jié)主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平。
②TGF-β可以通過基質(zhì)蛋白酶的介導(dǎo)影響基質(zhì)降解過程。研究表明TGF-β可以抑制纖溶酶原激活因子的活性，并增加纖溶酶原激活因子的抑制因子-1(PAI-1)的活性，進(jìn)而可以提高基質(zhì)中PAI-1水平。PAI-1可以抑制纖溶酶原激活劑因子uPA和tPA的合成，后者可以使纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶可以降解ECM中多種成分并能激活金屬蛋白酶(MMPs)活性進(jìn)而降解膠原。因此，TGF-β主要通過增加PAI-I活性而抑制基質(zhì)降解。
③TGF-β亦可以調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞整合素受體表達(dá)而促進(jìn)細(xì)胞與基質(zhì)黏附及基質(zhì)沉積。
④更重要的是，TGF-β可通過自分泌作用誘導(dǎo)其本身的生成，從而大大地增強了它的生物活性。
此外，除了以上一系列生長因子能促進(jìn)腎組織纖維的積聚外，近年來大量的研究表明AngⅡ和ET-1不僅能作為一種血管活性因子促進(jìn)腎小球損傷，亦可作為一種基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)加重腎組織纖維化，即所謂的非血流動力學(xué)效應(yīng)。AngⅡ既能影響ECM合成又能抑制其降解，AngⅡ促進(jìn)ECM積聚主要是通過TGF-β的介導(dǎo)，如AngⅡ通過其靶細(xì)胞上ATl受體作用誘導(dǎo)各種原癌基因如c-fos和c-jun表達(dá)，c-fos和c-jun相結(jié)合成AP-1樣轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)TGF-β基因轉(zhuǎn)錄。此外，AngⅡ亦能使無活性TGF-β轉(zhuǎn)化為活性形式。當(dāng)然AngⅡ的部分作用可能是通過刺激PDGF介導(dǎo)。AngⅡ抑制ECM降解則部分是通過TGF-β，部分是AngⅡ本身就可能促進(jìn)PAI-l的合成。此外，AngⅡ還可通過其他多種機制促進(jìn)腎組織損傷后纖維化，如AngⅡ刺激近端腎小管細(xì)胞產(chǎn)氨增加，氨即通過激活補體C5b～9發(fā)揮作用，AngⅡ亦能促進(jìn)大分子物質(zhì)進(jìn)入系膜間質(zhì)，誘導(dǎo)腎組織纖維化。最后，AngⅡ能刺激殘余腎組織單核巨噬細(xì)胞過度增加并分泌TGF-β促進(jìn)腎組織損害。ET-1是另一種基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)，它不僅能介導(dǎo)AngⅡ、PDGF等的促有絲分裂效應(yīng)，本身亦能經(jīng)ETA受體激活一系列細(xì)胞內(nèi)信號如PLC、PLD、PKC、酪氨酸蛋白、絲氨酸/氨酸激酶、p42、p44及MAPK、MAPK/ERK激酶，增加c-fos、fra-1和c-jun等基因表達(dá)，促進(jìn)ECM合成。ET-1亦能介導(dǎo)系膜細(xì)胞與基質(zhì)相互作用，如它能誘導(dǎo)系膜表達(dá)TGF-β、PDGF、EGF。此外，ET-1可激活局部黏附激酶和黏蛋白(paxillin)介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)黏附及基質(zhì)沉積。
(4)ECM與蛋白酶：雖然上面提到多種生長因子和基質(zhì)促進(jìn)物質(zhì)能促進(jìn)ECM進(jìn)行性積聚，導(dǎo)致腎組織纖維化，CRF時亦涉及到ECM降解不足。正常情況下腎組織細(xì)胞內(nèi)蛋白和ECM處在一個合成和降解的動態(tài)平衡的狀態(tài)下，在腎小球和腎小管-間質(zhì)纖維化過程中，這種平衡往往被打破，即蛋白合成增加、各種蛋白酶活性下調(diào)。降解ECM蛋白的蛋白酶主要有三類即半胱氨酸蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和絲氨酸蛋白酶。絲氨酸蛋白酶包括纖溶酶、白細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶。MMPs包括：間質(zhì)蛋白酶(如MMP-1、MMP-8)和Ⅳ型膠原酶(如MMP-2、MMP-9)以及基質(zhì)溶解酶(stromatolysis)。
每一種蛋白酶均有其特異性作用底物，其中纖溶酶原激活因子PA/MMP-2蛋白酶系統(tǒng)在ECM降解過程中起著關(guān)鍵的作用。此外，這些蛋白酶亦有其特異性抑制物如TIMPs和PAl-1，眾多的體外研究表明，多種腎臟病發(fā)展過程中存在多種蛋白酶活性下降，其抑制物的水平增加，其機制部分是通過TGF-β介導(dǎo)，部分由AngⅡ介導(dǎo)。
此外，增加的ECM現(xiàn)在被認(rèn)為是一種“細(xì)胞介質(zhì)”，可結(jié)合和潴留多種生長因子，亦可能對細(xì)胞直接作用改變它們的表型。