高致病性禽流感病毒感染

(一)發(fā)病原因
1878年禽流感首次發(fā)生于意大利，當時稱之為雞瘟。1900年首次發(fā)現(xiàn)其病原體，認為是一種濾過性病毒，稱為真性雞瘟病毒。直到1955年才經(jīng)血清學(xué)證實為禽流感病毒(avian influenza virus)。
1.禽流感病毒的形狀及基因組 禽流感病毒屬正黏病毒科甲(A)型流感病毒屬，常見形狀為球形，直徑80～120nm，平均為100nm，有包膜。新分離的或傳代不多的病毒多為絲狀體，長短不一，長可達4000nm。病毒基因組為分節(jié)段單股負鏈RNA。
2.禽流感病毒的分型及毒力 禽流感病毒依據(jù)其外膜血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)蛋白抗原性的不同而有許多亞型。目前已從禽類鑒定出15個HA亞型(H1～H15)，9個NA亞型(N1～N9)。特別是H5和H7亞型，對禽類具有高度的致病力，并可引起禽類重癥流感的暴發(fā)流行。其次為H9和H4亞型。由于人流感的每次大流行均與H1～H3和N1、N2相關(guān)，一直認為禽流感病毒對人類并無致病性。歷史上多次暴發(fā)的禽流感，包括最為嚴重的1983年美國和1995年墨西哥的兩次大暴發(fā)，均未見有關(guān)禽流感病毒感染人類的報道。因為對于特定生物，病毒需要特定基因來制造表面蛋白質(zhì)，以便與生物體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合成功，才能導(dǎo)致感染。不同病毒分別感染不同的生物，越過物種界限并不容易。但是，在人與動物接觸頻繁的情況下，可能會有一些毒株發(fā)生變異，變得能感染人類。在1997年5月香港1例死于不明原因的多臟器功能衰竭的3歲男童體內(nèi)分離出1株甲型流感病毒，并于同年8月經(jīng)荷蘭國家流感中心以及美國疾病預(yù)防和控制中心(CDC)先后鑒定為H5N1禽流感病毒。這是世界上首次證實甲型禽流感病毒H5N1感染人類。之后相繼有H9N2(1999年香港)和H7N7(2003年荷蘭)亞型感染人類的報道。2003年12月和2004年底東南亞地區(qū)相繼爆發(fā)禽流感在禽類中流行，據(jù)報告泰國及越南還出現(xiàn)了高致病性禽流感病毒傳染給人的病例。亞洲已有44人感染H5N1禽流感病毒，32人死亡，并從越南患者獲得病毒抗原表面基因片段證實與H5N1亞型相同。提示H5N1亞型感染者病情重，病死率高。
3.禽流感病毒的特異性和變異性 禽流感病毒血清亞型多，傳染性強，分布廣，具有一定的宿主特異性，并且變異快。其外膜HA受體結(jié)合中心部位氨基酸的突變可能會改變其宿主特異性。與其他甲型流感病毒一樣，禽流感病毒的變異方式主要有兩種，即抗原性漂移(antigenic drift)和抗原性轉(zhuǎn)變(antigenic shift)。近來通過分析香港1997年分離的18株禽流感病毒H5N1以及1999年分離的H9N2，發(fā)現(xiàn)其中均不含有人類及豬等哺乳動物的基因片斷，說明其未進行基因重組，即禽流感病毒能直接傳給人類。若感染了人類的禽流感病毒和人流感病毒在人體細胞中發(fā)生重組，獲得人體基因片斷并具備對人類細胞的親嗜性，那此種病毒將可能引起全球流感大流行。
4.禽流感病毒的穩(wěn)定性 禽流感病毒對乙醚、氯仿、丙酮等有機溶劑均敏感。常用消毒劑如氧化劑、稀酸、月桂硫酸鈉、鹵素化合物(如漂白粉和碘劑)等也容易將其滅活。禽流感病毒對熱比較敏感，56℃加熱30 min，60℃加熱10 min，65～70℃加熱數(shù)分鐘或煮沸(100℃)2min可使該病毒滅活。陽光直射40～48h或用紫外線直接照射，可迅速破壞其傳染性。在自然條件下，存在于口腔，鼻腔和糞便的病毒由于受到有機物的保護具有極大的抵抗力，如病毒在糞便中可存活1周，在水中可存活1個月，在pH<4.1的條件下也具有存活能力。病毒對低溫抵抗力較強，于-20℃或真空干燥下可長期存活，在有甘油保護的情況下可保持活力1年以上。
(二)發(fā)病機制
對1997年香港6例死亡病例中的2例和2003年荷蘭1例死亡獸醫(yī)進行解剖后發(fā)現(xiàn)，肺臟充血和水腫，切面暗紅色、堅硬，呈囊性、灶性和出血性實變。有嚴重的彌漫性損害，并伴有間隔纖維化，與病毒性肺炎伴高壓通氣后遺癥類似。3例患者肺組織用免疫組化方法均未找到流感病毒抗原。也未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性細菌性肺炎。另外荷蘭患者的肺組織可見上皮細胞再生，非典型肺上皮細胞和纖毛上皮細胞零星分布在肺泡間隔和支氣管壁，這些非典型細胞形狀大，有大細胞核，粗糙的染色質(zhì)和明顯的核仁。香港的2例死亡患者病理學(xué)檢查還顯示，血液和淋巴組織系統(tǒng)以反應(yīng)性噬血細胞綜合征為主要特征，大量鐵顆粒在組織細胞中沉積，體內(nèi)多處淋巴結(jié)可見髓腔擴大、灶性壞死伴噬紅細胞現(xiàn)象。脾有輕度的擴大伴白髓萎縮。另外還有廣泛肝小葉中心壞死及急性腎小管壞死，血液中可溶性IL-2受體、IL-6、γ干擾素水平升高。推測病毒的靶細胞在呼吸道，病毒在呼吸道復(fù)制后，通過反應(yīng)性噬血細胞綜合征導(dǎo)致細胞因子水平的急劇升高。提示禽流感H5N1病毒感染的發(fā)病機制可能與人流感病毒H1～H3亞型感染不同。由于目前資料有限，發(fā)病機制有待于深入研究。