圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血

(一)發(fā)病原因
圍絕經(jīng)功能失調(diào)性子宮出血多為無排卵型功血，這是由于婦女此時(shí)的卵巢功能已開始趨于衰退，卵巢中的卵子數(shù)明顯減少甚至耗竭，失去了性激素對(duì)下丘腦及垂體的正反饋?zhàn)饔?，垂體分泌卵泡刺激素(FSH)及黃體生成素(LH)增高(FSH多高于LH)，缺乏LH中期波峰，不能排卵引起。另一方面，生長(zhǎng)中的卵泡因老化對(duì)促性腺激素的刺激變得不敏感，也是卵泡發(fā)育達(dá)不到成熟排卵的重要原因。在無排卵周期中，卵巢不能正常地產(chǎn)生孕激素，雌激素水平隨卵泡的發(fā)育情況而上下波動(dòng)，子宮內(nèi)膜受到無孕激素對(duì)抗的單一的雌激素的長(zhǎng)期刺激后，變得肥厚，腺體增多，腺腔擴(kuò)大，腺上皮異常增生，當(dāng)體內(nèi)雌激素水平下降，內(nèi)膜失去支持，即壞死脫落而出血。但由于雌激素引起內(nèi)膜組織的酸性黏多糖(AMPS)的聚合和凝膠作用，使間質(zhì)內(nèi)血管通透性降低，影響物質(zhì)交換，造成局部?jī)?nèi)膜組織缺血、壞死脫落而引起出血，而AMPS的凝聚作用，同時(shí)也妨礙了內(nèi)膜脫卸，使內(nèi)膜呈非同步性剝脫，造成內(nèi)膜長(zhǎng)期不規(guī)則的出血，出血多少往往與子宮內(nèi)膜增生程度及壞死脫落多少有關(guān)。
盡管圍絕經(jīng)期功血多由卵巢衰竭、無排卵、性激素分泌失調(diào)造成，但并非每個(gè)絕經(jīng)前婦女都出現(xiàn)功血，因此對(duì)于無排卵周期造成子宮出血的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入研究。最近的研究認(rèn)為，圍絕經(jīng)期功血也與種種子宮內(nèi)膜的局部因素有關(guān)。其中幾種主要的因素包括：
1.血管形態(tài)異常 通過對(duì)功血患者螺旋小動(dòng)脈的結(jié)構(gòu)和形態(tài)觀察表明，子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)組中，有螺旋小動(dòng)脈異常者占80%。異常血管形態(tài)按照發(fā)生頻率有血管周圍纖維化，血管內(nèi)膜下玻璃樣變，血管平滑肌增生或肥大，血管彈力組織變性等。螺旋小動(dòng)脈異常，干擾子宮內(nèi)膜微循環(huán)功能，影響內(nèi)膜功能層脫落和剝離面血管和上皮修復(fù)，影響血管舒縮功能和局部凝血纖溶功能導(dǎo)致異常子宮出血。
2.纖溶活性增強(qiáng) 功血時(shí)子宮內(nèi)膜纖溶酶活化物質(zhì)增多，活性增強(qiáng)，激活纖溶酶原形成纖溶酶。纖溶酶裂解纖維蛋白使纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)增加，血漿纖維蛋白減少，形成子宮內(nèi)去纖維蛋白原狀態(tài)，從而影響正常內(nèi)膜螺旋小動(dòng)脈頂端和血管湖的凝血、止血過程，釀成長(zhǎng)期大量出血。
3.局部前列腺素的生成異常 最近的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，無孕激素對(duì)抗的大量雌激素可導(dǎo)致培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮分泌前列環(huán)素(PGI2)的量增加。其結(jié)果造成PGI2與血栓素A2 (TXA2)這一對(duì)主要調(diào)節(jié)子宮局部血量、螺旋小動(dòng)脈、肌肉收縮活性和凝血因素之間的平衡失調(diào)。在大量PGI2的作用下，子宮螺旋小動(dòng)脈、微血管擴(kuò)張，血栓形成受阻，子宮出血時(shí)間延長(zhǎng)。
4.溶酶體的數(shù)量、功能異常 子宮內(nèi)膜細(xì)胞溶酶體功能受性激素調(diào)節(jié)，并直接影響前列腺素合成，從而與內(nèi)膜脫落和出血相關(guān)。子宮內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)觀察證實(shí)：從卵泡期至黃體期，溶酶體數(shù)目和酶活性進(jìn)行性增加。孕酮起到穩(wěn)定溶酶體膜的作用，而雌激素則破壞溶酶體膜的穩(wěn)定性。因此，當(dāng)月經(jīng)前孕酮降低或功血時(shí)雌、孕激素比例失調(diào)，均將破壞溶酶體膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致磷脂酶A2從溶酶體中析出釋放，而進(jìn)入胞質(zhì)體細(xì)胞，引起花生四烯酸活化和前列腺素(PGs)大量形成。另一方面，溶酶體膜破裂使破壞性水解酶析出和釋放，這將造成內(nèi)膜細(xì)胞破裂、內(nèi)膜層崩塌、壞死和出血。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.圍絕經(jīng)期婦女卵巢的病理生理變化 性成熟期婦女的卵巢重為5～6g，圍絕經(jīng)期后其重量?jī)H為性成熟期婦女的1/2～1/3。經(jīng)陰道超聲觀察卵巢面積：圍絕經(jīng)組、絕經(jīng)后組和月經(jīng)正常對(duì)照組，三組的卵巢面積分別為3.4cm2±2.0cm2，2.1cm2±1.2cm2和5.0cm2±1.2cm2。前二組對(duì)照組的卵巢面積平均縮小分別為32%和56%，說明自圍絕經(jīng)期卵巢面積即明顯縮小。卵巢皮質(zhì)變薄，表面漸皺，始基卵泡逐漸減少至耗盡。遺留的少數(shù)卵泡對(duì)促性腺激素不敏感，卵泡成熟發(fā)育障礙，停止排卵。
2.圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血患者子宮內(nèi)膜的病理變化 無排卵型功能失調(diào)性子宮出血由于子宮內(nèi)膜缺乏限制其生長(zhǎng)的孕酮(P)的作用，僅受單一雌激素(E)刺激，故內(nèi)膜可因血中E水平的高低，E作用持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短以及子宮內(nèi)膜對(duì)E反應(yīng)的敏感性而呈現(xiàn)不同程度的增生狀態(tài)。少數(shù)呈萎縮性改變。
(1)增殖期子宮內(nèi)膜：子宮內(nèi)膜所見與正常月經(jīng)周期中的增生期內(nèi)膜無區(qū)別，只是在月經(jīng)周期后半期甚至月經(jīng)期，仍表現(xiàn)為增生期形態(tài)。
(2)子宮內(nèi)膜增生過長(zhǎng)：根據(jù)國(guó)際婦科病理協(xié)會(huì)(ISGP，1998)分類如下：
①簡(jiǎn)單型增生過長(zhǎng)(腺囊型增生過長(zhǎng))：指腺體增生有輕至中度的結(jié)構(gòu)異常。子宮內(nèi)膜局部或全部增厚，或呈息肉樣增生。鏡下特點(diǎn)是腺體數(shù)目增多，腺腔囊性擴(kuò)大，大小不一，猶如瑞士干酪樣外觀，故又稱瑞士干酪樣增生過長(zhǎng);或腺體輪廓不規(guī)則，腺體較擁擠，腺體與間質(zhì)比例增加;但無腺體背靠背現(xiàn)象和細(xì)胞的異形性。腺上皮細(xì)胞為高柱狀，可增生形成假?gòu)?fù)層，核橢圓形，染色質(zhì)致密，可見核仁;胞質(zhì)含有豐富的RNA，染色略藍(lán)，并可見透亮狀細(xì)胞，系進(jìn)行分裂的細(xì)胞停止在分裂前期或中期所致。脫氧核糖核酸合成活躍，細(xì)胞內(nèi)常有糖原小滴及脂質(zhì)顆粒，腺體含有較多黏液，尤其是酸性黏多糖，在細(xì)胞頂緣。間質(zhì)常出現(xiàn)水腫、壞死、伴少量出血和白細(xì)胞浸潤(rùn)。
②復(fù)雜型增生過長(zhǎng)(腺瘤型增生過長(zhǎng))：指腺體增生擁擠且結(jié)構(gòu)復(fù)雜。子宮內(nèi)膜腺體高度增生，呈出芽狀生長(zhǎng)，形成子腺體或突向腺腔，腺體輪廓不規(guī)則，可呈鋸齒狀或乳頭狀，腺體擁擠密集，形成背靠背現(xiàn)象，腺體間僅少量結(jié)締組織。腺上皮細(xì)胞生長(zhǎng)活躍，呈高柱狀，復(fù)層或假?gòu)?fù)層，透亮細(xì)胞增多;胞質(zhì)內(nèi)富于RNA，核內(nèi)有豐富的脫氧核糖核酸，分裂活躍，分裂象增多;腺細(xì)胞可發(fā)生纖毛化生，嗜伊紅化生，漿液乳頭狀化生等;間質(zhì)內(nèi)可出現(xiàn)成熟的鱗化細(xì)胞，或小結(jié)節(jié)狀較不成熟的鱗形細(xì)胞，甚至突向腺腔形成桑椹樣結(jié)構(gòu);間質(zhì)內(nèi)尚可見含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞?？傊?，在復(fù)雜型增生過長(zhǎng)的內(nèi)膜中腺體具有各種結(jié)構(gòu)異常及腺上皮的增生，但腺上皮細(xì)胞的形態(tài)仍是正常的，各種化生細(xì)胞的核是規(guī)則的，不具有惡性細(xì)胞的特征，仍屬良性病變。
③不典型增生過長(zhǎng)：即癌前期病變10%～15%可轉(zhuǎn)化為子宮內(nèi)膜癌。不典型增生過長(zhǎng)的內(nèi)膜在上述簡(jiǎn)單型和復(fù)雜型兩種增生過長(zhǎng)的基礎(chǔ)上，腺上皮出現(xiàn)細(xì)胞的異形性，小區(qū)域腺體可出現(xiàn)篩狀結(jié)構(gòu)，腺細(xì)胞呈復(fù)層或假?gòu)?fù)層，排列紊亂，細(xì)胞大小、形態(tài)不一，核增大、深染、極性喪失，核漿比增加，核仁明顯，染色質(zhì)不規(guī)則聚集，染色質(zhì)旁透亮，并可有巨核細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)及腺腔內(nèi)有炎性滲出。復(fù)雜型與不典型增生過長(zhǎng)的鑒別，主要在細(xì)胞核的改變。輕度異形性細(xì)胞，細(xì)胞核增大，染色質(zhì)細(xì)、分布均勻;中度異形性細(xì)胞，核增大并有多形性，核仁明顯;染色質(zhì)成簇、分布不均勻。細(xì)胞不典型出現(xiàn)于簡(jiǎn)單型增生過長(zhǎng)中者，稱簡(jiǎn)單型伴細(xì)胞不典型增生過長(zhǎng)(簡(jiǎn)單的非典型的增生);細(xì)胞不典型出現(xiàn)于復(fù)雜型增生過長(zhǎng)中者，稱復(fù)雜型伴細(xì)胞不典型增生過長(zhǎng)(復(fù)雜的非典型的增生)。
④萎縮型子宮內(nèi)膜：檢出率1.9%～21.9%。子宮內(nèi)膜萎縮菲薄，腺體少而小，腺管狹而直，腺上皮為單層立方形或低柱狀細(xì)胞，間質(zhì)少而致密，膠原纖維相對(duì)增多。