焦磷酸鈣沉積病

(一)發(fā)病原因
盡管目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多環(huán)境與遺傳因素和焦磷酸鈣沉積病有關(guān)，但至今尚未找到具有普遍性的特異性病因，本病的發(fā)生還有待進一步的研究。
1.衰老 是焦磷酸鈣沉積病的一個主要相關(guān)因素。以往的研究結(jié)果表明，正常人膝關(guān)節(jié)滑液中的焦磷酸濃度隨著年齡的增長而升高，提示這種與年齡有關(guān)的滑液成分的改變與本病有著密切的聯(lián)系。近年來發(fā)現(xiàn)有一種老年性淀粉樣蛋白可以與焦磷酸或鈣離子緊密結(jié)合，但這種淀粉樣蛋白似乎與焦磷酸鈣沉積病并不呈正相關(guān)，而且組織學上證明這種淀粉樣蛋白在軟骨中沉積的部位與鈣質(zhì)沉積的部位并不相同。此外一些間接的證據(jù)提示老年常見的骨關(guān)節(jié)炎與本病呈正相關(guān)，但這種相關(guān)性還有待于進一步研究。
2.遺傳因素 一些家族性焦磷酸鈣沉積病，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳的遺傳方式。這類患者往往伴有原發(fā)軟骨成分和結(jié)構(gòu)的異常。文獻報道，一組瑞典的家族性焦磷酸鈣沉積病例的研究發(fā)現(xiàn)，在焦磷酸鈣結(jié)晶形成前就出現(xiàn)軟骨中蛋白多糖的缺失，而美國和法國的關(guān)節(jié)軟骨鈣質(zhì)沉積病例的研究則提示本病有焦磷酸代謝的異常，細胞內(nèi)焦磷酸濃度升高。但是在英國的5個焦磷酸鈣沉積病家族中卻并未發(fā)現(xiàn)他們的關(guān)節(jié)滑液中有任何明顯的異常。這些研究結(jié)果表明，焦磷酸鈣沉積病的發(fā)生可能存在著不同的機制。
3.代謝因素 體外實驗的結(jié)果都促使人們推斷，焦磷酸鈣沉積病可能是由于機體某些代謝機制紊亂造成焦磷酸代謝的異常。這些可能的代謝異常機制包括：
(1)由于以下原因造成焦磷酸的降解減少：
①堿性磷酸酶濃度的下降;
②由于存在一些抑制堿性磷酸酶的離子(如甲狀旁腺機能亢進引起的高鈣血癥，血色素沉著癥引起的鐵離子濃度的升高，Wilson病引起的銅離子濃度升高等);
③低鎂血癥。
(2)由于血色素沉著癥或Wilson病造成的成核劑濃度升高而加快成核反應，使焦磷酸鈣更易沉積。
(3)高鈣血本身可以加速焦磷酸鈣的沉積。
(4)甲狀旁腺機能亢進時，甲狀旁腺素可以激活更多的腺苷酸環(huán)化酶，從而增加焦磷酸的來源。
4.骨關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)損傷 無論是從組織學還是流行病學的研究結(jié)果來看，至少就膝關(guān)節(jié)而言，焦磷酸鈣沉積病和骨關(guān)節(jié)炎是密切相關(guān)的，但至今仍未闡明其機制。而繼發(fā)于一些關(guān)節(jié)疾病(如幼年性關(guān)節(jié)炎的晚期并發(fā)癥)和關(guān)節(jié)外傷的焦磷酸鈣沉積病在臨床上也并不罕見，復習文獻大量有關(guān)骨科手術(shù)后焦磷酸鈣沉積病的患病率明顯增高的報道，如半月板切除術(shù)、腰椎間盤摘除術(shù)和骨軟骨炎術(shù)后。一般情況下，一個在關(guān)節(jié)病變的基礎(chǔ)上發(fā)生焦磷酸鈣沉積的病例，往往更傾向于發(fā)生骨質(zhì)肥厚，以至于有人認為焦磷酸鈣沉積并不是一個獨立的疾病，而更應該將其看成是許多關(guān)節(jié)疾病或關(guān)節(jié)外傷的一個病理過程，也有人認為焦磷酸鈣沉積本身就可造成骨質(zhì)增生或骨的結(jié)構(gòu)重建。但是有一個疾病例外，類風濕關(guān)節(jié)炎與焦磷酸鈣沉積病呈現(xiàn)一種負相關(guān)的聯(lián)系，無論是從有對照的放射學研究還是從大量病例的關(guān)節(jié)滑液分析結(jié)果來看，都支持這一點。而另一些研究也表明，雖然在骨關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑液內(nèi)焦磷酸的濃度是升高的，但是在類風濕關(guān)節(jié)炎的病例中其濃度卻是降低的，這一差別仿佛與后者的軟骨細胞活性和其過度增殖更有關(guān)系，而類風濕關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑膜血管翳對焦磷酸的吸收清除功能只起了輔助作用。痛風與類風濕關(guān)節(jié)炎也呈現(xiàn)負性相關(guān)，于是有人提出可能類風濕關(guān)節(jié)炎患者的體內(nèi)存在一種非特異性的結(jié)晶抑制因子可以抑制無機鹽類的晶體沉積。
(二)發(fā)病機制
1.焦磷酸鈣的代謝 焦磷酸是體內(nèi)多種生化代謝反應的中間產(chǎn)物，盡管每人每天可產(chǎn)生數(shù)公斤的焦磷酸，但由于體內(nèi)無處不在的焦磷酸酶不斷將焦磷酸降解為正磷酸，無論是其細胞內(nèi)的濃度還是細胞外的濃度都維持在一個很低的水平，約1μmol/L。雖然焦磷酸分子中也有一個高能磷酸鍵，但對于哺乳動物來說，焦磷酸從來就未作為能量物質(zhì)儲存在體內(nèi)。
焦磷酸的許多生物功能已逐漸被人們所認識，包括參與細胞內(nèi)鈣離子的轉(zhuǎn)運、核苷酸的運輸、調(diào)節(jié)酶的活性、細胞內(nèi)顆粒的儲存以及對有絲分裂的影響。近年來還發(fā)現(xiàn)焦磷酸在骨質(zhì)的礦化過程中起著重要作用，焦磷酸與羥基磷灰石的表面有著高度的親和力，一定濃度的焦磷酸在羥基磷灰石的核化起始階段及以后的生長階段是必需的，低于這一濃度將不能啟動核化作用，而高于這一濃度又會抑制整個礦化過程。堿性磷酸酶是細胞外的主要焦磷酸降解酶，它的活性往往決定了羥基磷灰石的形成和生長。
細胞外的焦磷酸來源至今尚未明了，因為幾乎所有產(chǎn)生焦磷酸的三磷酸核苷酸依賴的生化反應都發(fā)生在細胞內(nèi)，而焦磷酸已被證明是不能簡單擴散而通過細胞膜的，以前的確曾在線粒體膜上發(fā)現(xiàn)存在一個焦磷酸-ADP的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，但在細胞膜上仍未發(fā)現(xiàn)有類似的主動或是易化轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。有人推測細胞外的焦磷酸可能通過以下機制產(chǎn)生：在細胞分裂、損傷或是胞吐過程中會有一些三磷酸核苷酸漏出細胞外，現(xiàn)已證明在焦磷酸關(guān)節(jié)炎的滑液中ATP會有顯著的提高，這些三磷酸核苷酸在細胞外焦磷酸酶的作用下降解為核苷酸和焦磷酸，而后者通常很快又被細胞外膜上的堿性磷酸酶降解為正磷酸，這一步驟需要鎂離子的參與，而整個過程受到細胞膜上的5’-核苷酸酶的調(diào)控。
與正常人的膝關(guān)節(jié)相比，慢性焦磷酸關(guān)節(jié)病和單純骨關(guān)節(jié)炎患者的滑液中焦磷酸濃度有顯著的提高，而他們血漿和尿中的焦磷酸濃度往往是正常的。對于焦磷酸鈣沉積的急性膜炎的病例則很少發(fā)現(xiàn)其滑液中的焦磷酸濃度上升，對于類風濕關(guān)節(jié)炎的患者其濃度甚至低于正常值，這可能與后者，處于一個炎性狀態(tài)所造成局部血管通透性升高有關(guān)。但是關(guān)于磷酸、焦磷酸酶、堿性磷酸酶以及5’-核苷酸酶的實驗室方面的數(shù)據(jù)，至今還未取得較為一致的結(jié)果。一些體外實驗表明，軟骨細胞可能是關(guān)節(jié)內(nèi)過多焦磷酸的主要來源，特別是正在生長中的軟骨和骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨常常能顯著提高細胞外的焦磷酸濃度。
2.焦磷酸鈣晶體的形成 焦磷酸鈣共有12種晶體結(jié)構(gòu)，但在人體沉積時僅限于兩種晶體形式：單斜晶與三斜晶。與痛風的尿酸鈉晶體沉積不同的是，焦磷酸鈣晶體的沉積往往需要更為特殊的生理與生化環(huán)境，至今為止世界上還未建立一種可供研究的焦磷酸鈣沉積病的動物模型，一些主要的實驗數(shù)據(jù)來自于體外人工建立的一些膠體模型明膠和膠原構(gòu)成的體系)。目前較為肯定的結(jié)論有：
(1)組織基質(zhì)內(nèi)的鎂離子可以抑制焦磷酸鈣晶體形成初期的核化過程及以后晶體的生長過程，并能增加焦磷酸鈣的溶解度，具有類似作用的還有正磷酸、硫酸軟骨素等，但蛋白多糖在整個過程中起到了“土壤”的作用：蛋白多糖依靠其豐富的碳骨架支鏈可以通過結(jié)合Ca2 、Mg2 、PO43-及其他一些小分子激活劑或抑制劑對晶體的形成過程起到一個總的調(diào)控作用。
(2)另一方面，基質(zhì)中的Fe3 、Fe2 、尿酸鈉的晶體微粒則有促進焦磷酸鈣晶體核化與生長的作用，而羥基磷灰石微粒由于它與焦磷酸鈣的親和力可以使已經(jīng)形成的焦磷酸鈣晶體得以持續(xù)的生長。近年來還發(fā)現(xiàn)一些膠原蛋白和酸性磷脂也有促進晶體形成的作用，但有待于進一步的證實。
(3)焦磷酸鈣的單斜晶與三斜晶的形成是一個緩慢的過程，常常需要經(jīng)過許多中間狀態(tài)的晶體形式才能最終形成最穩(wěn)定的三斜晶體，這一不斷發(fā)生的晶體形成—溶解—再構(gòu)造的過程本身就可以改變晶體周圍微環(huán)境中的各種離子濃度，從而加速晶體的沉積。
組織學的研究發(fā)現(xiàn)，焦磷酸鈣晶體的沉積似乎僅限于纖維軟骨和透明軟骨(也偶見于關(guān)節(jié)囊或肌腱者)中間帶附近的軟骨膠原基質(zhì)中，在病理切片上往往可以見到基質(zhì)中蛋白聚糖的降解或缺失，而在焦磷酸鈣晶體周圍、肥大或化生的軟骨細胞中有大量蘇丹紅染色陽性的脂質(zhì)顆粒。這就更加提示蛋白聚糖作為“土壤”對軟骨基質(zhì)的微環(huán)境起到穩(wěn)定的作用，它的破壞往往造成了微環(huán)境的紊亂，從而造成焦磷酸鈣晶體的沉積。而脂質(zhì)沉積是晶體沉積的原因，還是繼發(fā)的結(jié)果還有待于進一步研究。
3.晶體誘導的炎性反應 體外或體內(nèi)實驗都已證明焦磷酸鈣晶體可以引起急性炎癥反應，例如在假性痛風中它可以同時通過經(jīng)典和旁路途徑來激活補體，使滑液中的C3濃度升高而引起炎癥反應;在一些體外實驗中焦磷酸鈣晶體還可激活Hageman因子，并進一步產(chǎn)生激肽釋放酶、緩激肽、纖維蛋白溶酶等，炎性介質(zhì);此外它還可干擾生物膜的活性，使溶酶體、紅細胞、中性粒細胞發(fā)生裂解，當晶體被中性粒細胞吞噬后，則會導致該細胞釋放超氧離子、溶酶體酶、趨化因子和花生四稀酸類的炎性介質(zhì)。這種晶體與細胞或炎性介質(zhì)的作用主要是通過與晶體的直接接觸引發(fā)的。此外焦磷酸鈣晶體還與一些帶有正電荷或負電荷的蛋白，特別是免疫球蛋白，有較高的親和力，當IgG與晶體結(jié)合后往往會發(fā)生構(gòu)象的改變，從而導致進一步的炎性反應。而另外一些蛋白，如含apo B(beta)的低密度脂蛋白與晶體結(jié)合后可以抑制晶體介導的中性粒細胞的裂解反應。這種類似的現(xiàn)象其實也存在于其他的結(jié)晶性關(guān)節(jié)炎中，例如α-2HS糖蛋白可以抑制羥基磷灰石介導的中性粒細胞釋放超氧離子的反應。
焦磷酸鈣沉積造成的慢性炎癥及其損害可能與滑膜的持續(xù)性炎癥和局部細胞的生化代謝改變有關(guān)，但其機制顯然與急性炎癥反應不同。皮下注射焦磷酸鈣所造成的慢性肉芽腫樣反應可以持續(xù)好幾周，其炎性反應程度要比皮下注射尿酸鈉更為劇烈，類似的成纖維細胞增生及膠原沉積現(xiàn)象還可見于機體對其他晶體，如石棉和二氧化硅的反應。
4.晶體的脫落 很早人們就發(fā)現(xiàn)，在模仿病變關(guān)節(jié)內(nèi)的微環(huán)境所建立的體外模型中，焦磷酸鈣晶體是很難核化并成長起來的，于是就提出了關(guān)節(jié)滑液中的焦磷酸鈣晶體可能是從周圍軟骨中已沉積的晶體上脫落所形成，這一過程往往伴有原有晶體體積的縮小、軟骨基質(zhì)的改變甚至是軟骨骨折。這一假說被以下事實所證實：
①用焦磷酸鈣晶體溶解液沖洗關(guān)節(jié)腔時往往會適得其反，誘發(fā)或加重假性痛風的發(fā)作，類似的現(xiàn)象還可見于甲狀旁腺切除術(shù)等造成體內(nèi)鈣離子濃度突然降低的情況;
②假性痛風還常繼發(fā)于關(guān)節(jié)外傷，特別是急性擠壓傷;
③假性痛風常與敗血癥合并存在(由于敗血癥時體內(nèi)一些酶的作用而造成晶體的溶解);
④甲狀腺素替代治療時，由于改變了軟骨的膠體基質(zhì)而導致假性痛風的發(fā)作。
其他一些更為直接的證據(jù)來自影像學：在假性痛風發(fā)作時，常發(fā)現(xiàn)伴有原有軟骨鈣質(zhì)沉積影的縮小，而在一些焦磷酸關(guān)節(jié)病患者的隨訪過程中，這種軟骨鈣質(zhì)沉積影的縮小常伴有軟骨的局部缺失。
盡管脫落下來的焦磷酸鈣晶體常被中性粒細胞或滑膜細胞吞噬并進一步處理，但這是一個緩慢的過程，在急性發(fā)作的間歇期也總能在滑液中檢測到焦磷酸鈣晶體的存在。然而究竟是何種機制最終中止了急性發(fā)作并使關(guān)節(jié)在發(fā)作間期能夠“容忍”這“炎癥誘導”晶體的存在，至今尚無滿意的解釋。但有一點可以肯定，晶體最終被一層抑制性蛋白所包裹的假說要比晶體最終發(fā)生結(jié)構(gòu)改變導致機制因此發(fā)生改變的假說要更合理一些。