巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛

(一)發(fā)病原因
GCA以及PMR的具體病因尚不清楚，雖然二者的發(fā)病與年齡、地域分布以及人種相關(guān)，但年齡因素、環(huán)境因素和遺傳因素在發(fā)病機(jī)制中的具體作用卻不甚清楚。PMR和GCA有家庭聚集現(xiàn)象。歐美白人發(fā)病率明顯高于黑人，而且北歐與美國的白人之間存在相同的種族背景。HLA-DR4在GCA的出現(xiàn)頻率較正常對(duì)照人群高出2倍，因此HLA-DR4可能是主要的遺傳因素。進(jìn)一步試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HLA-DR4的等位基因HLA-DRB1與GCA的關(guān)系最為密切，其基因多態(tài)性主要位于第2高變區(qū)。
有學(xué)者認(rèn)為細(xì)小病毒B19和肺炎衣原體與GCA的發(fā)病有關(guān)，但確切結(jié)果尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。
(二)發(fā)病機(jī)制
體液免疫和細(xì)胞免疫參與GCA的發(fā)病，其病理特點(diǎn)是影響大動(dòng)脈為主，伴有各種細(xì)胞因子生成的慢性炎癥過程。GCA和PMR受累組織存在的特異細(xì)胞因子影響疾病的臨床表現(xiàn)，二者的細(xì)胞因子構(gòu)成特點(diǎn)有所不同。在GCA中，受累的顳動(dòng)脈存在T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ和阿地白介素，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1β、IL-6以及轉(zhuǎn)移生長因子(TGF-β)。IL-6水平在GCA和PMR中都有升高，且其水平與病情活動(dòng)度相關(guān)，GCA中IFN-γ則是病變關(guān)鍵的細(xì)胞因子，與巨細(xì)胞形成、內(nèi)膜增厚、組織缺血以及新生血管形成有關(guān)。在GCA和PMR中TNF-α水平未見升高。在PMR中，顳動(dòng)脈可檢出TGF-β、IL-1以及阿地白介素的轉(zhuǎn)錄子，但無IFN-γ轉(zhuǎn)錄子。表1顯示了GCA中顳動(dòng)脈不同病變部位的細(xì)胞因子的分布特點(diǎn)，提示動(dòng)脈壁尤其是血管外膜是局部細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)場所。
顳動(dòng)脈高表達(dá)IFN-γ的GCA患者常具有典型的多核巨細(xì)胞(MGCs)。與巨噬細(xì)胞不同，MGCs除有吞噬功能外還具有重要的分泌功能。MGCs分泌血小板轉(zhuǎn)化生長因子(PDGF)，后者能刺激血管內(nèi)膜增生。MGCs還分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，是動(dòng)脈血管壁形成新生血管的關(guān)鍵介質(zhì)。向心性的同軸的血管內(nèi)膜增生是GCA重要的潛在病理損傷機(jī)制。研究者認(rèn)為血管內(nèi)膜增生是血管壁對(duì)損傷做出反應(yīng)的結(jié)果，同時(shí)這也是一種修復(fù)機(jī)制，其中PDGF是一種重要的動(dòng)脈內(nèi)膜增生的刺激因子。PDGF來自巨細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，它使GCA有別于其他血管病變。例如，在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中的PDGF主要來源于常駐平滑肌細(xì)胞，而非單核細(xì)胞。
早期對(duì)PMR外周血CD8 細(xì)胞的研究報(bào)道結(jié)果不一致，有認(rèn)為CD8 細(xì)胞升高，也有下降的報(bào)道，甚至認(rèn)為CD8 細(xì)胞的下降與PMR的病情活動(dòng)有關(guān)。近來的研究揭示PMR無論病情活動(dòng)與否，外周血CD8 細(xì)胞百分比及絕對(duì)計(jì)數(shù)均無明顯改變。 在GCA中，幾乎所有的損傷都和效應(yīng)巨噬細(xì)胞有關(guān)，巨噬細(xì)胞通過對(duì)分泌IFN-γ的T淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)，進(jìn)行與以往不同的分化途徑，并獲得一系列潛在的損傷能力。在GCA中，巨噬細(xì)胞能分泌促炎癥細(xì)胞因子加重炎癥。此外，位于血管中膜的巨噬細(xì)胞通過脂質(zhì)過氧化物酶的作用發(fā)揮氧化破壞作用，攻擊血管的平滑肌細(xì)胞及其基質(zhì)成分;這些巨噬細(xì)胞還提供活性氧中間體，與氮中間體共同引起內(nèi)皮細(xì)胞蛋白的消化作用;中膜的巨噬細(xì)胞還產(chǎn)生氧自由基以及金屬蛋白酶，導(dǎo)致中膜彈性層的裂解。動(dòng)脈中層的巨噬細(xì)胞除釋放組織破壞酶，還通過分泌細(xì)胞因子(如血小板生長因子PDGF、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子VEGF)介導(dǎo)組織修復(fù)，導(dǎo)致內(nèi)膜增生，從而發(fā)生血管阻塞，血流受阻。炎癥也是影響內(nèi)皮細(xì)胞、引起新生血管形成的重要因素，這一炎癥過程主要發(fā)生在內(nèi)膜與中膜的交界處以及血管外膜層。因此動(dòng)脈內(nèi)膜及中膜是GCA主要的損傷部位。
細(xì)胞黏附分子也影響GCA的發(fā)病機(jī)制，而且內(nèi)皮細(xì)胞也在其中起重要作用。GCA患者血清中的可溶性內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附分子(ELAM-1)水平升高，在顳動(dòng)脈的活檢標(biāo)本上還測到其他的黏附分子，提示黏附分子參與白細(xì)胞向血管受損處遷徙以及細(xì)胞間的相互作用過程，而這些過程參與肉芽腫的形成。黏附分子在新生血管的表達(dá)遠(yuǎn)大于血管的其他部位。最近，Cid采用免疫組化分析顯示，不同的黏附分子可能調(diào)節(jié)顳動(dòng)脈不同層次間的白細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用。而PMR患者的血清E-選擇素水平增高。
在GCA和PMR，部分受累的顳動(dòng)脈血管內(nèi)彈性膜的細(xì)胞內(nèi)或連接處發(fā)現(xiàn)有免疫球蛋白和補(bǔ)體的沉積，這一發(fā)現(xiàn)提示血液中有針對(duì)動(dòng)脈血管壁的抗體或免疫復(fù)合物存在。GCA和PMR患者血清中的循環(huán)免疫復(fù)合物水平在疾病活動(dòng)期升高，其濃度與ESR和γ-球蛋白水平呈正相關(guān)，在治療病情緩解后下降。GCA的肉芽腫形成的病理特征更多地提示細(xì)胞免疫在GCA發(fā)病機(jī)制中的作用。
在GCA，血管炎最常見于主動(dòng)脈弓分支血管，但偶爾也可累及全身任何動(dòng)脈以及一些靜脈。受累血管常呈節(jié)段性分布或片狀分布，也可累及較長血管。取自GCA活動(dòng)期的血管標(biāo)本顯示，嚴(yán)重受累的血管多見于顳淺動(dòng)脈、椎動(dòng)脈以及眼動(dòng)脈和睫后動(dòng)脈，其次為顱內(nèi)動(dòng)脈、顱外動(dòng)脈以及視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈。另有尸檢資料顯示，主動(dòng)脈近端以及遠(yuǎn)端、頸內(nèi)及頸外動(dòng)脈、鎖骨下動(dòng)脈、肱動(dòng)脈以及腹部動(dòng)脈受累亦較常見，但顱內(nèi)動(dòng)脈受累少見。在一些病例，即使癥狀已經(jīng)緩解，動(dòng)脈活檢仍有持續(xù)性的、弱的慢性炎癥存在。在大體病理上，GCA容易形成主動(dòng)脈的動(dòng)脈瘤、夾層和狹窄，主動(dòng)脈的主要分支亦容易形成狹窄。有關(guān)繼發(fā)于GCA的冠狀動(dòng)脈和主動(dòng)脈弓的各種病變的個(gè)案并不少見。和胸主動(dòng)脈一樣，腹主動(dòng)脈也可受累，出現(xiàn)動(dòng)脈瘤以及相關(guān)的癥狀，可出現(xiàn)腸梗死。GCA還可以影響上肢和下肢的主要供血血管，出現(xiàn)間歇性跛行。在GCA累及大血管時(shí)，損害難以與大動(dòng)脈炎相區(qū)別。
在疾病早期或受損較輕微的病例，可見淋巴細(xì)胞的聚集，局限于內(nèi)外彈力層或外膜，通?？梢妰?nèi)膜增厚并伴有明顯細(xì)胞浸潤。病變嚴(yán)重時(shí)血管全層皆可受累(圖1，2)。壞死的動(dòng)脈血管壁(包括彈力層)以及肉芽腫可見含有吞噬細(xì)胞碎片和異物的多核巨細(xì)胞、組織細(xì)胞、以輔助T細(xì)胞為主的淋巴細(xì)胞以及部分漿細(xì)胞和成纖維細(xì)胞。嗜酸性粒細(xì)胞也可出現(xiàn)，但中性粒細(xì)胞少見。炎癥活動(dòng)部位可有血栓形成，以后這些部位可以再通。炎癥在中膜彈力層與內(nèi)膜連接處最為明顯，可見彈力纖維的破碎與裂解，這與局部聚集的巨細(xì)胞密切相關(guān)。壞死的血管處少見纖維素樣壞死。巨細(xì)胞并非見于全段血管。通過增加血管炎的病理檢查范圍，可以提高巨細(xì)胞的檢出率。血管炎慢性期細(xì)胞浸潤消失，內(nèi)膜纖維增生、內(nèi)膜增厚。
除上述血管炎的表現(xiàn)外，GCA的系統(tǒng)表現(xiàn)與炎癥過程以及細(xì)胞因子的作用有關(guān)，終末器官的受累與相應(yīng)的血管閉塞有關(guān)。
然而PMR除了可能出現(xiàn)的血管炎，很少有病理學(xué)發(fā)現(xiàn)。偶有肉芽腫性心肌炎和肝炎的報(bào)道。PMR肌活檢多無異常發(fā)現(xiàn)或僅有非特異性的Ⅱ型肌纖維萎縮。部分PMR患者可有膝關(guān)節(jié)、胸鎖關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)以及骶髂關(guān)節(jié)存在淋巴細(xì)胞為主的滑膜炎。多數(shù)滑膜炎為亞臨床型，X線檢查無異常，但磁共振(MRI)可見關(guān)節(jié)滑膜炎，核素檢查提示部分PMR患者的骨對(duì)锝鹽的攝入量增加。