系統(tǒng)性紅斑狼瘡

(一)發(fā)病原因
病因尚不明。目前公認(rèn)本病系自身免疫病，據(jù)臨床及實(shí)驗(yàn)研究，認(rèn)為與下列因素有關(guān)。
1.遺傳因素 5%的病人有家族發(fā)病史?；颊哂H屬中如同卵孿生DR2、DR3姐妹、母女等患本病的機(jī)會(huì)更多。晚近免疫遺傳學(xué)研究證明，大多數(shù)病人與DR2或DR3相關(guān)。當(dāng)C4a缺乏時(shí)SLE患病率增高。T細(xì)胞受體同SLE的易感性亦有關(guān)聯(lián)。TNF-α低水平可能是狼瘡性腎炎的遺傳基礎(chǔ)。
2.環(huán)境因素 本病常在下列因素作用下發(fā)病或者使病情惡化：
(1)病毒感染：許多事實(shí)提示本病可能與慢病毒(C型RNA病毒)感染有關(guān)。NZB/NEW F1小鼠組織中分離出C型RNA病毒，并在腎小球沉積物中查到抗C型病毒抗體。在人類發(fā)病中尚未證實(shí)與任何病原體有直接關(guān)系。病原體可能只是一種多克隆B細(xì)胞刺激因素而促發(fā)了本病。
(2)日光及紫外線：25%～35%的SLE病人對(duì)日光過敏。大多學(xué)者認(rèn)為本病與日光中的紫外線有關(guān)。紫外線的照射使皮膚的DNA轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶二聚體提高了免疫原性，并使角質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生白介素1，增強(qiáng)了免疫反應(yīng)。
(3)性激素：本病發(fā)病女性遠(yuǎn)較男性為高，但在兒童和老年人此種差別并不明顯，提示生育期體內(nèi)雌性激素水平對(duì)SLE的發(fā)病起重要作用。妊娠時(shí)SLE病情的變化亦與性激素水平有關(guān)。妊娠初3個(gè)月病情加重，與孕婦血中雌激素水平增高有關(guān)。此后由于孕酮水平迅速增高，孕酮與雌二醇的比值相應(yīng)增高，從而使病情相對(duì)穩(wěn)定，產(chǎn)后孕激素水平降低，病情可能再度加重。晚近發(fā)現(xiàn)，SLE患者血清中泌乳素值升高，導(dǎo)致性激素的繼發(fā)性變化，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。
(4)藥物：有些藥物是半抗原，一旦進(jìn)入已處于超敏狀態(tài)的SLE體內(nèi)則誘發(fā)免疫應(yīng)答而誘發(fā)SLE癥狀。此類藥常見者有：青霉素、鏈霉素、頭孢菌素、磺胺類、保泰松、金制劑等，通常停藥不能阻止病情發(fā)展。另一類是引起狼瘡樣綜合征的藥物，如肼屈嗪、普魯卡因胺、氯丙嗪、苯妥英鈉、異煙肼等。此類藥物長(zhǎng)期和較大量應(yīng)用時(shí)患者可出現(xiàn)SLE的臨床癥狀和免疫學(xué)改變。這類藥物性狼瘡樣綜合征在停藥后癥狀能自行消退或殘留少數(shù)癥狀不退。藥物引起狼瘡樣綜合征與特發(fā)性紅斑狼瘡的區(qū)別為：①臨床表現(xiàn)輕，累及腎、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)少;②發(fā)病年齡較大;③病程較短和輕;④血中補(bǔ)體不減少;⑤血清單鏈DNA抗體陽性。
(5)生物制品及血制品：通過大量的臨床實(shí)踐證實(shí)，生物制品如丙種球蛋白、疫苗、轉(zhuǎn)移因子、干擾素、免疫核糖核酸等對(duì)亞臨床型SLE患者來說是急性發(fā)作的敏感激發(fā)因子，一旦激發(fā)病情急性發(fā)作，即使停藥也不能終止其發(fā)展。臨床對(duì)SLE患者輸血(包括血漿、血有形成分、白蛋白等)可造成不可逆轉(zhuǎn)的病情惡化，甚至死亡。由此說明生物制品及輸血皆為SLE的誘發(fā)因素或惡化因素。
(6)食品：國內(nèi)外的臨床資料均證實(shí)，日常飲食成分對(duì)SLE的發(fā)作有不可忽視的作用。在我國誘發(fā)SLE發(fā)作的食品中，最常見者為無鱗魚(海魚有巴魚、臺(tái)巴魚及刀魚，淡水魚為黑魚、鯰魚)、干咸海產(chǎn)品(各種魚干、海米等)。另外含補(bǔ)骨脂素的食物，如芹菜、無花果等;含聯(lián)胺基因的食物，如蘑菇，煙熏食物等;含L-刀豆素類的食物，如苜蓿類種子、其他豆菜類，也與本綜合征有關(guān)。這些常被臨床工作者及病人所忽視，嚴(yán)重地干擾了或影響了病程的轉(zhuǎn)歸。
(7)情緒及心理狀態(tài)：長(zhǎng)期處于緊張情緒狀態(tài)及過度受壓抑狀態(tài)者，或已處于靜止?fàn)顟B(tài)的SLE者，一旦受到嚴(yán)重精神刺激或者情緒過度受抑制，則容易誘發(fā)病情急性發(fā)作，此種情緒效應(yīng)是通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)起致病作用。這種情況在SLE的女性多見，因?yàn)榕缘纳窠?jīng)免疫內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用較男性弱，起關(guān)鍵作用的還是雌性激素對(duì)該網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控作用較雄性激素弱。
3.免疫反應(yīng)異常 一個(gè)具有 LE 遺傳素質(zhì)的人，在上述各種誘因的作用下，使抗體的免疫穩(wěn)定機(jī)能紊亂，表現(xiàn)為B淋巴細(xì)胞高度活化而產(chǎn)生多種針對(duì)自身組織，包括細(xì)胞核及各種核成分、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、各種組織成分的自身抗體，其中尤以抗核抗體為重要。引起B(yǎng)細(xì)胞功能亢進(jìn)的原因有以下幾方面：①抑制性 T細(xì)胞喪失，不僅在數(shù)量上，且其功能亦降低，使其不能有效地調(diào)節(jié)B細(xì)胞，從而使大量自身抗體形成而致病。②有人認(rèn)為是由于輔助性T細(xì)胞功能過強(qiáng)，引起免疫調(diào)節(jié)障礙，產(chǎn)生大量自身抗體。③亦有人提出可能是單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的活力過度，通過產(chǎn)生某種因子，刺激輔助性T細(xì)胞，或直接刺激B細(xì)胞，引起自身免疫。④有人在狼瘡鼠中發(fā)現(xiàn)早期有B細(xì)胞的過度活躍，但沒發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的缺陷，提出產(chǎn)生自身抗體的B淋巴細(xì)胞株逃脫了T細(xì)胞的控制調(diào)節(jié)，即在T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)功能正常時(shí)，亦能產(chǎn)生自身抗體。
SLE患者有細(xì)胞因子分泌異常。IL-1由單核-巨噬細(xì)胞合成，它可使SLE的B細(xì)胞增殖，介導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgG，形成免疫復(fù)合物，引起組織損傷。IL-1可誘導(dǎo)IL-6、IL-8、TNF-α等炎性因子產(chǎn)生，與狼瘡腎炎發(fā)生有關(guān)。約50%患者血清中IL-2水平升高，幾乎所有患者有高水平的IL-2R，且活動(dòng)期較緩解期高。IL-2主要由CD4 T細(xì)胞所產(chǎn)生。SLE患者IL-6水平升高，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累有關(guān)。在SLE活動(dòng)期，IL-10水平升高，IL-10在B細(xì)胞異常活化中起重要作用。
SLE病人血液中出現(xiàn)的自身抗體大體分以下幾類：一類為針對(duì)DNA、核蛋白等細(xì)胞核成分的抗體，統(tǒng)稱為抗核抗體，它是所檢查的自身抗體中種類最多者，現(xiàn)已知有30多種。在這些抗體中，有的對(duì)某種疾病特異性高，如抗ds-DNA和抗Sm抗體是SLE的特征性抗體。所謂LE因子即抗DNA抗體，它在血中與DNA形成免疫復(fù)合物，沉積在全身各處的小血管。在補(bǔ)體參與下引起小血管炎，并因此引起腎炎、關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎，肺、肝、皮膚及神經(jīng)病變。抗核抗體作用于白細(xì)胞的細(xì)胞核，二者可被吞噬細(xì)胞所吞噬，此種吞噬細(xì)胞即LE細(xì)胞。
另一類為針對(duì)血細(xì)胞的自身抗體，如抗紅細(xì)胞抗體、抗粒細(xì)胞抗體、抗血小板抗體和抗淋巴細(xì)胞抗體，可引起溶血性貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜及淋巴細(xì)胞減少等。此外，尚有類風(fēng)濕因子、抗線粒體抗體、抗微粒體抗體、抗凝血因子抗體及抗心磷脂抗體等。
(二)發(fā)病機(jī)制
SLE是以全身免疫異常而致多器官受累為特征的疾病。病理表現(xiàn)為自身抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物沉積。抗體產(chǎn)生和免疫復(fù)合物清除調(diào)節(jié)的缺陷導(dǎo)致組織的損傷。
1.要解釋SLE的發(fā)病機(jī)制都必須先回答下列臨床現(xiàn)象 ①SLE在任何種族中均有發(fā)病，某些種族較其他種族更易患病，這提示本病有遺傳基礎(chǔ)。如SLE在非洲裔美洲人和亞洲人中更為常見，而在白人則較少見。另外，本病的臨床表現(xiàn)和病程在不同種族的患者也有所不同。非洲裔美洲人和東方人的SLE患者病情較白人重。然而，有趣的是，非洲裔非洲人罕有發(fā)生重病的。這提示環(huán)境的改變可使SLE的發(fā)病和臨床表現(xiàn)發(fā)生變化。②某些環(huán)境因素，最明顯的是紫外線照射，可誘發(fā)或加重SLE。另外，發(fā)現(xiàn)某些藥物如肼屈嗪和異煙肼等，也可誘導(dǎo)產(chǎn)生SLE樣癥狀。③SLE主要見于生育年齡婦女。在男性和老年人少見。另外，病情的活動(dòng)性會(huì)隨生理性性激素水平的周期變化而波動(dòng)，例如妊娠和哺乳?？诜茉兴幰部烧T發(fā)或加重SLE。
2.SLE的發(fā)病機(jī)制很復(fù)雜，為多種基因和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。據(jù)認(rèn)為這種相互作用激活T細(xì)胞，活化的T細(xì)胞反過來再激活B細(xì)胞，導(dǎo)致過多的自身抗體產(chǎn)生。被自身抗體損傷的組織和異常凋亡的細(xì)胞所產(chǎn)生的自身抗原進(jìn)一步驅(qū)使T細(xì)胞活化。圖1為SLE發(fā)病過程的概圖。
作者將對(duì)遺傳性和環(huán)境性促發(fā)因素、性別和性激素的影響、凋亡過程缺陷、細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)異常以及包括自身抗體形成和免疫復(fù)合物異常沉積在內(nèi)的T和B細(xì)胞功能改變等進(jìn)行綜述。
(1)SLE的動(dòng)物模型：雖然詳細(xì)地描述以往在動(dòng)物所做的SLE發(fā)病的研究不是本章的范圍，但有關(guān)大家常研究的動(dòng)物模型的背景資料還是有用的，而且對(duì)本章后面幾節(jié)的討論也有幫助。這些背景資料的要點(diǎn)是：①新西蘭雜交鼠模型——新西蘭黑鼠(NZB)和新西蘭白鼠(NZW)的雜交第一代(F1)發(fā)生狼瘡樣疾病;②有LG/J、AKR/J和C3H/Di混合遺傳背景的MRL小鼠;③C57BL/6J(B6)和SB/Le鼠的重組純系BXSB/MpJ(BXSB)小鼠。這3種小鼠發(fā)生進(jìn)行性重度腎小球腎炎，主要是彌漫增殖性狼瘡腎炎(DPLN)。研究得最多的MRL和BXSB小鼠還存在加速狼瘡樣疾病的單基因突變。MRL-lpr/lpr小鼠為Fas基因中有淋巴增殖性突變的純合子小鼠，雄性BXSB小鼠攜帶Y連鎖的Yaa基因。
與人類SLE一樣，所有這些小鼠均產(chǎn)生針對(duì)包括抗ds-DNA抗體在內(nèi)的抗核抗原的高水平IgG型自身抗體。這些自身抗體可能通過在腎小球的原位免疫復(fù)合物沉積而介導(dǎo)腎炎。狼瘡易感小鼠也產(chǎn)生抗內(nèi)源性xenotropic病毒糖蛋白gp70等其他自身抗原的抗體。這些自身抗體也與小鼠狼瘡的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。除腎炎之外，這些小鼠模型還有其他的腎外病癥。這些病癥包括如既有淋巴結(jié)腫大又有脾臟腫大的淋巴增殖性病變、溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血管炎、血栓形成和關(guān)節(jié)炎。
許多檢測(cè)小鼠狼瘡的遺傳基礎(chǔ)研究是在這3種小鼠中進(jìn)行的。通過這3種小鼠與無自身免疫病小鼠配對(duì)雜交，有可能找到超過20個(gè)與不同自身免疫表型相關(guān)的基因位點(diǎn)。在所有這3種主要的狼瘡易感動(dòng)物中，均發(fā)現(xiàn)主要組織相容性復(fù)合物(MHC)中的基因參與了狼瘡的發(fā)病。位于第1號(hào)染色體的一些位點(diǎn)不僅發(fā)現(xiàn)于上述3種的每1種小鼠中，而且在人類也發(fā)現(xiàn)了它們。然而，這些研究所確定的特異性基因的同一性尚不清楚。
(2)SLE的遺傳學(xué)：基因易感性是SLE重要的危險(xiǎn)因素。有關(guān)的證據(jù)如下：①SLE患者的所有親屬中約27%、一級(jí)親屬中約15%，患一種自身免疫病;②SLE患者的一級(jí)親屬中1.7%～3%發(fā)生SLE，而健康者的一級(jí)親屬中僅有0.25%～0.3%患SLE;③同卵雙生比異卵雙生的患病一致率高10倍;④同卵雙生之間及父母和子女之間的臨床表現(xiàn)相似。
(3)目前的研究提示，SLE是一多基因的疾病，雖然約<5%患者的發(fā)病也許是單基因在起作用，后者是補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)中初始成分純合子缺陷的患者。其他與SLE相關(guān)的候選基因座位有：MHC-Ⅱ類抗原等位基因，包括甘露糖結(jié)合凝集素(mannose binding lectin，MBL)在內(nèi)的其他補(bǔ)體相關(guān)蛋白基因、Ro/SSA、CR1、免疫球蛋白Gm和Km同種型、T細(xì)胞受體、一些細(xì)胞因子、Fc受體、熱休克蛋白(HSP)-70和尚未定位的與疾病相關(guān)的基因候選區(qū)。
一般說來，根據(jù)功能可把能增加SLE易感性的各種MHC和非MHC基因分為3類：
①控制對(duì)特定自身抗原產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答的基因。這些基因也許能夠編碼促進(jìn)結(jié)合或清除自身抗原的蛋白。最典型的例子是介導(dǎo)特異性賴T淋巴細(xì)胞免疫反應(yīng)的MHC-Ⅱ類基因。T細(xì)胞受體基因也是此類中強(qiáng)有力的候選者。然而，與以往研究結(jié)果的矛盾之處在于，迄今為止尚無證據(jù)表明這些基因在胚系狀態(tài)下與SLE的易感性相關(guān)。
②調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞或其他細(xì)胞凋亡發(fā)生的基因。
③影響免疫復(fù)合物處理以及炎癥性疾病在特殊器官中表達(dá)的基因。例如各種補(bǔ)體和受體基因、IgG受體基因和細(xì)胞因子基因等。
(4)HLA與SLE的相關(guān)性：
①M(fèi)HC-Ⅱ類基因：人MHC或HLA基因是位于第6號(hào)染色體長(zhǎng)臂的一多位點(diǎn)和高度多態(tài)性的基因簇，在免疫反應(yīng)中起重要的作用。除介導(dǎo)特異性T淋巴細(xì)胞依賴性免疫反應(yīng)的HLA-Ⅰ類抗原(A、B和C)和Ⅱ類抗原(DR、DP和DQ)位點(diǎn)外，在這個(gè)基因復(fù)合體中還有由多種補(bǔ)體成分基因(C4A、C4B、C2和B)和細(xì)胞因子基因[腫瘤壞死因子(TNF)α、β和淋巴毒素]組成的。
過去的20～30年中，HLA與SLE的相關(guān)性在許多種族中得以廣泛的研究。SLE與HLA-Ⅰ類抗原無相關(guān)性，但與HLA-Ⅱ類抗原存在連鎖不平衡。與這類疾病相關(guān)的單體型大多數(shù)含有HLA-DR3、DQ2或HLA-DR2、DQ6等位基因。然而，這些HLA單體型中的每1個(gè)帶給SLE的相對(duì)危險(xiǎn)性較低，為2～3，提示與MHC的遺傳聯(lián)系不強(qiáng)。
其他研究者試圖檢測(cè)MHC與基于自身抗體產(chǎn)生的SLE臨床亞型之間的關(guān)系?？傮w上說，這種形式的研究揭示了特異性自身抗體的產(chǎn)生與多種HLA-DQ等位基因間有很強(qiáng)的相關(guān)性。例如，在SLE和舍格倫綜合征，DQw2.1/Dw6的雜合子性結(jié)合均與抗SSA和抗SSB抗體相關(guān)。同樣，HLA-DQβ等位基因(*0602、*0605、*0302和*0303)頻率的增加與抗核糖體P抗體相關(guān)。還有許多有關(guān)HLA和抗磷脂抗體相關(guān)的報(bào)道，如英國患者的抗心磷脂抗體與HLA-DR4相關(guān);意大利北方和墨西哥患者的抗心磷脂抗體與HLA-DR7相關(guān)。同樣，有報(bào)道說SLE患者或原發(fā)性抗磷脂綜合征患者的狼瘡抗凝物和抗血小板糖蛋白抗體與HLA-DQ1*06等位基因相關(guān)。另外，Carliz等的研究顯示，英國病人HLA-DRB1*1302、DQB1*0604/5單體型與抗β2-GPⅠ抗體相關(guān)。HLA與抗DNA、抗Sm及抗UⅠRNP抗體之間的相關(guān)性則更復(fù)雜，且結(jié)果不一致。
②調(diào)節(jié)凋亡的基因：小鼠SLE模型的研究證實(shí)，有許多位點(diǎn)參與了自身免疫病和狼瘡樣綜合征的發(fā)病。在MRL小鼠，lpr基因的存在使SLE的易感性顯著升高。lpr基因?yàn)橥蛔兊膄as基因，其產(chǎn)物為調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和某些其他細(xì)胞凋亡過程中表達(dá)的細(xì)胞表面受體。正常fas基因功能缺失時(shí)，大量淋巴細(xì)胞蓄積，導(dǎo)致淋巴結(jié)腫大和脾大及發(fā)生致命性腎小球腎炎，使狼瘡病變加速。除lpr基因外，編碼突變fas配體(fas-L)的gld基因也使MRL小鼠的SLE易感性增加。在人類，fas和fas-L的作用尚不肯定。雖然fas和fas-L基因突變?cè)谌祟惥邪l(fā)現(xiàn)，但有趣的是，它們并不增加SLE的易感性，而與ALPS自身免疫病性淋巴增殖綜合征相關(guān)。
③補(bǔ)體成分和其受體的基因：早期補(bǔ)體成分的遺傳性缺陷是SLE，特別是兒童SLE強(qiáng)有力但罕見的遺傳性因素。補(bǔ)體成分缺陷對(duì)SLE易感性的影響是有差別的。最嚴(yán)重的和病變廣泛的狼瘡與C1q、C1r、C1s或C4缺陷有關(guān)，而部分C2或C3缺陷則不會(huì)增加患病危險(xiǎn)性。C1q、C1r、C1s、C4和C2缺陷者的SLE發(fā)生率分別為92%、57%、75%和10%。補(bǔ)體缺陷與SLE之間的這種關(guān)聯(lián)似乎是有價(jià)值的，因?yàn)榫幋a這些蛋白的基因并非都相互連接，雖然C1r和C1s在12號(hào)染色體上連接，C2和C4同在MHC-Ⅲ類基因座位中。這種關(guān)聯(lián)導(dǎo)致?lián)p傷的機(jī)制有待闡明。補(bǔ)體缺陷也許妨礙了免疫復(fù)合物的清除，導(dǎo)致免疫復(fù)合物在更多組織中的沉積。另外，對(duì)感染因素和免疫復(fù)合物清除的障礙也會(huì)導(dǎo)致自身抗體增加。
SLE還與組織表達(dá)補(bǔ)體CR1受體(CD35)的水平降低有關(guān)。但在SLE，CR1缺陷是獲得性的，并非由遺傳決定。
④甘露糖結(jié)合凝集素基因：甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)是由肝臟作為一種急性相反應(yīng)蛋白合成的C型植物凝集素。在結(jié)構(gòu)上MBL與C1q相似。它可不依賴抗體而激活經(jīng)典的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)——凝集素途徑。MBL缺陷可增加SLE患病的危險(xiǎn)性。研究顯示，MBL基因的54號(hào)密碼子點(diǎn)突變和啟動(dòng)子的多態(tài)性與凝集素的缺陷相關(guān)。
⑤IgG受體基因：人類IgG受體有3類：FcγRⅠ(CD64)、FcγRⅡ(CD23)和FcγRⅢ(CD16)。這些分子均為Ig超家族成員，在胞外區(qū)有2或3個(gè)由二巰鍵相連的Ig樣模體。它們的差別主要在跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)。FcγR在介導(dǎo)免疫復(fù)合物清除中起重要作用。有報(bào)道說，這個(gè)功能在SLE和其他免疫復(fù)合物病中有缺陷。與FcγR的結(jié)合在包括抗體依賴的T細(xì)胞毒作用、抗原遞呈和多種細(xì)胞因子合成等多種免疫功能中均起重要作用。
最近報(bào)道了有關(guān)FcγRⅡ和FcγRⅢ基因多態(tài)性之間的相關(guān)性。FcγRⅡ基因分別編碼FcγRⅡa-H 131和FcγRⅡa-R 131兩個(gè)等位基因，它們與人IgG的結(jié)合能力大不相同。FcγRⅡa-H 131是人類惟一能有效結(jié)合IgG2的受體。而FcγRⅡa-R131與IgG2免疫復(fù)合物結(jié)合的效率則較低。有報(bào)道非洲裔美國人和高加索白人SLE患者中FcγRⅡa-H 131等位基因減少。表達(dá)低親和力R/R131基因型的患者更可能發(fā)生腎臟損害和包括溶血性貧血和低補(bǔ)體血癥在內(nèi)的其他自身免疫性病變。
對(duì)FcγRⅢ基因與SLE相關(guān)性的研究很少，盡管最近有報(bào)道在1組不同種族SLE患者的研究中發(fā)現(xiàn)了FcγRⅢ新的多態(tài)性。
⑥細(xì)胞因子基因：細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)體液和細(xì)胞免疫中很重要。在SLE患者中發(fā)現(xiàn)TNF-α和多種白細(xì)胞介素(IL)的產(chǎn)生異常。此外，也有SLE患者TNF-α、IL-6、IL-1受體拮抗物(IL-1Ra)和IL-10基因多態(tài)性的報(bào)道。
TNF-α在SLE中可能為重要的疾病調(diào)節(jié)因子。高水平TNF-α似乎有抗SLE發(fā)生的作用。TNF基因位于HLA-Ⅲ基因座位中，編碼TNF-α、TNF-β和淋巴毒因子β。TNF-β等位基因與DR2-DQw6之間存在連鎖不平衡，這與體外TNF-α的低水平發(fā)生相關(guān)。由此提示，TNF-α產(chǎn)生的降低也許與DR2-DQw6相關(guān)性狼瘡腎炎發(fā)生的危險(xiǎn)性有關(guān)。之后又有報(bào)道說，其他TNF基因位點(diǎn)(TNF-2、TNFB*1和TNFB*2)在不同種族SLE患者的頻率增加。因?yàn)樵谶@些病人中見不到與HLA-DR2的連鎖不平衡，故這些TNF基因位點(diǎn)中一個(gè)或多個(gè)對(duì)于SLE易感性和發(fā)病來說可能是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。
IL-10能誘導(dǎo)單核細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖和分化。有人提出，IL-10在SLE的發(fā)展和臨床表現(xiàn)中起一定作用。IL-10的基因在約4Kb的啟動(dòng)子區(qū)域存在2種二核苷酸多態(tài)性(IL-10.R和IL-10.G)。以往報(bào)道在高加索白人中，IL-10.G等位基因的分布有顯著的不同。另外，腎臟受累和自身抗體的表達(dá)也與某些IL-10.G微衛(wèi)星等位基因相關(guān)。在一組中國SLE患者中，未發(fā)現(xiàn)IL-10基因啟動(dòng)子多態(tài)性和疾病易感性之間有什么聯(lián)系，盡管這些患者-824和-597位啟動(dòng)子的多態(tài)性與腎小球腎炎顯著相關(guān)。
⑦家族性SLE的連鎖分析：近年來對(duì)多個(gè)SLE家族的基因連鎖分析促進(jìn)了家族性SLE的研究。幾個(gè)這樣的研究未觀察到家族性SLE和散發(fā)性SLE患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查有明顯不同。因此，多家族基因分析結(jié)果也許能外推至散發(fā)的SLE，后者代表大多數(shù)SLE患者。從多個(gè)SLE家族性連鎖分析中已找到了6個(gè)基因位點(diǎn)(1q22-24、1q41-42、2q37、4p15-16、6p11-22和16q12-13)，它們符合有意義連鎖的標(biāo)準(zhǔn)。由于在每個(gè)研究項(xiàng)目中的家族數(shù)相對(duì)較少(17～187)，故似乎只有某些SLE易感基因是恒定的。總之，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，免疫異?？梢鸲嗥鞴贀p3.病理
(1)皮膚：早期一般無特異改變，約在起病4周后即可出現(xiàn)明顯的組織學(xué)改變，主要表現(xiàn)為基底細(xì)胞明顯水腫、液化變性及真皮上部水腫伴有紅細(xì)胞滲出，并可見到類纖維蛋白變性;慢性期可與盤狀狼瘡基本相似。本病的特征可發(fā)現(xiàn)蘇木紫小體，但較少見。蘇木紫小體為均勻球形團(tuán)狀物，其外觀和組成與LE細(xì)胞包涵體相同。表皮萎縮，但角化過度和細(xì)胞浸潤較輕。皮下脂肪組織常受損，呈局限性黏液性變和淋巴細(xì)胞浸潤，可見小葉間水腫和膠原纖維類纖維蛋白變性。
(2)腎臟：世界衛(wèi)生組織將狼瘡腎炎分為6種類型：①正常腎小球。②單純系膜性：細(xì)胞增多局限于血管系膜，毛細(xì)血管無任何改變，預(yù)后佳。③局灶節(jié)段性：僅部分腎小球出現(xiàn)病變，表現(xiàn)為活動(dòng)性壞死和(或)硬化，以前者多見。④彌漫性增生性：幾乎所有腎小球均受侵犯，而且通常每個(gè)腎小球的大部分受累。有炎性細(xì)胞浸潤。細(xì)胞增生可以在毛細(xì)血管內(nèi)或毛細(xì)血管外，形成新月體，基底膜不規(guī)則增厚，可伴有腎小球硬化，其特征為腎小球基底膜增厚，內(nèi)皮細(xì)胞和血管間質(zhì)細(xì)胞增殖，白細(xì)胞浸潤和局灶性壞死。⑤膜性：基底膜均勻增厚，上皮側(cè)有免疫球蛋白沉積，腎小球細(xì)胞增生不明顯，細(xì)胞浸潤很輕，甚至無細(xì)胞浸潤。⑥晚期硬化性。腎臟病變并不僅限于腎小球，也累及間質(zhì)、腎小管和血管。當(dāng)腎臟病理顯示為細(xì)胞增生、壞死、核破碎、細(xì)胞性新月體、白細(xì)胞浸潤、透明樣血栓、間質(zhì)性炎癥。提示對(duì)藥物治療反應(yīng)好;當(dāng)出現(xiàn)腎小球硬化、纖維性新月體、腎小球萎縮、間質(zhì)纖維化，提示對(duì)藥物治療反應(yīng)差。
(3)心臟：心內(nèi)膜可見特征性疣狀心內(nèi)膜炎，心內(nèi)膜下結(jié)締組織有類纖維蛋白變性及淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞浸潤。心肌間質(zhì)、基質(zhì)和膠原纖維有明顯的類纖維蛋白變性，心外膜有彌漫性或局灶性炎性病變，約半數(shù)病例，肉眼可見心內(nèi)膜有贅生物。
(4)脾臟：約15%的病例可見有特征性“洋蔥皮”樣損害，這是因?yàn)橄蛐男詣?dòng)脈周圍纖維化所造成的。
(5)淋巴結(jié)：其改變?yōu)榉翘禺愋?，主要表現(xiàn)為濾泡增生，可伴有局灶性壞死及淋巴竇細(xì)胞增殖。胸腺多萎縮，有漿細(xì)胞增生，偶爾可見有生發(fā)中心。
(6)滑膜：活檢顯示表面纖維的蛋白沉著，覆襯細(xì)胞增殖，并有不同程度的炎癥，常位于血管周圍，主要由單核細(xì)胞組成，小血管管腔由于內(nèi)皮腫脹而閉塞，也可見有明顯的血管炎，炎性細(xì)胞可侵入小血管壁。
(7)胸膜和肺：胸膜的組織學(xué)改變?yōu)樾啬ぴ龊?、纖維蛋白沉著、類纖維蛋白壞死性小血管炎。肺部主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎的組織學(xué)改變，可見有水腫及炎性細(xì)胞浸潤，遠(yuǎn)端呼吸道細(xì)支氣管擴(kuò)張，肺泡間隔呈斑點(diǎn)狀缺損，有肺泡性肺氣腫。此外，多數(shù)病例可見有肺泡出血灶，肺間質(zhì)增厚，部分病例可見有肺泡透明性增厚。約1/5的病例可累及小動(dòng)脈和微動(dòng)脈，呈壞死性血管炎，血管病變可為炎癥性，也可為增生性。
(8)肝臟：有兩種病變，一種表現(xiàn)為類似于急性病毒性肝炎改變的“肝性狼瘡”;另一種是狼瘡樣肝炎，且組織學(xué)改變顯示肝小葉間結(jié)締組織增生、淋巴細(xì)胞浸潤、小葉結(jié)構(gòu)破壞、假小葉形成，整個(gè)病理改變類似肝硬化。
(9)肌肉：肌纖維呈退行性變、類纖維蛋白變性和結(jié)締組織反應(yīng)性炎癥。
(10)電子和熒光顯微鏡檢查：
①電子顯微鏡檢：查早期損害很輕，橋粒、彈力纖維、基底膜、基底細(xì)胞質(zhì)和基底膜間的電子透明區(qū)均無改變。在慢性損害中，可見基底細(xì)胞質(zhì)壞死和分解，在膠原纖維中、小血管內(nèi)、真皮與表皮交界區(qū)，可見有致密的類纖維蛋白沉淀，推測(cè)可能是抗原抗體復(fù)合物。
②熒光顯微鏡檢查：未經(jīng)固定而經(jīng)抗人免疫球蛋白、抗C3處理的皮膚活檢標(biāo)本，可見有IgG、IgA、IgM、C3、Clq或備解素沉著。這些成分可單獨(dú)存在，也可復(fù)合存在。約90%的受損皮膚活檢標(biāo)本，在表皮-真皮交界處和附屬器周圍的基底膜上顯示有免疫球蛋白或補(bǔ)體的線狀或細(xì)顆粒狀沉著，表皮細(xì)胞核和浸潤細(xì)胞核也有熒光放射。目前已證實(shí)。在這種活檢標(biāo)本基底膜洗脫的免疫球蛋白沉著中，含有抗基底膜和抗核抗體活性。在腎臟可見毛細(xì)血管呈“鐵絲圈”樣損害。對(duì)腎活檢標(biāo)本進(jìn)行直接免疫熒光檢查發(fā)現(xiàn)，在毛細(xì)血管袢和血管間質(zhì)區(qū)有免疫球蛋白(多為IgG，其次為IgM，有時(shí)為IgA)形成的粗顆粒沉著，這些顆粒沉著中含有補(bǔ)體成分C3、C4、Clq和備解素，有時(shí)還含有纖維蛋白原。