小兒低血糖

(一)發(fā)病原因
1.血漿葡萄糖與新生兒的腦發(fā)育 葡萄糖是人體能量代謝的重要環(huán)節(jié)。葡萄糖幾乎是新生兒腦耗氧代謝的全部物質。成年人肝臟產生的葡萄糖60%～80%被腦利用，而新生兒80%～100%被腦利用。足月新生兒體重3.5kg時腦重量約為450g，每100g腦組織每分鐘利用葡萄糖4～5mg，約為20mg/min，嬰兒和兒童每分鐘產生影響葡萄糖5～8mg/kg。肝臟生成葡萄糖率為每分鐘5～7mg/kg，因此肝臟產生的葡萄糖全都被腦所利用。內源葡萄糖的產生與體重<40kg以內的人和腦生長呈完全的正相關。由于生后第1年腦發(fā)育最快，葡萄糖的利用率最大。于生后第1年內發(fā)生低血糖時嬰兒腦損傷的程度也最嚴重，月齡越小嬰兒低血糖的危害性也越大，對腦發(fā)育和腦功能的損害也更為重要。新生兒低血糖時由于肝糖原的儲存量有限，為維持腦細胞能量而使腦組織的成分如結構蛋白質、髓鞘等物質裂解，產生氨基酸及酮體等作為腦代謝的物質，因而腦組織被損傷。新生兒腦利用酮體的能力雖然較高，但是產生酮體的量極有限，特別高胰島素低血糖時抑制糖原和脂肪的分解，缺乏糖異生的基質，因而對腦損傷更為嚴重，腦細胞膜功能完全破壞致永久性腦損傷，腦灰質萎縮，腦白質髓鞘減少，腦皮質亦萎縮。
2.病因分類與特點
(1)新生兒期生糖基質不足：早產嬰和低出生體重兒低血糖發(fā)生率高的主要原因是由于肝糖原和肌糖原的儲備量不足，體脂成為供應能量的主要物質。由于嬰兒小，特別是早產嬰和未成熟兒或胎盤營養(yǎng)供應受損以及糖異生所需的酶系統(tǒng)發(fā)育不充分等是發(fā)生低血糖的主要原因。
多數(shù)新生兒的激素水平正常，出生后胰島素減低，胰升糖素增高，hGH及皮質醇多正常，未成熟兒以及特別是雙胎小嬰兒、嚴重呼吸窘迫綜合征、妊娠毒血癥母親的嬰兒等由于除肝糖原儲存減少外，脂肪儲存量亦少，脂肪動員生成的游離脂肪酸和酮體均低，因而易于發(fā)生低血糖。近年來已重視對于新生兒和低出生體重兒提早給予脂肪酸和脂肪食物和其他生糖前體如丙酮酸、乳酸等促進新生兒的糖異生。給這類食物可使糖異生增強血糖增高而防止空腹產生的低血糖;并防止血糖對糖異生抑制物的反應?，F(xiàn)在主張對新生兒盡早喂食，生后4～6h即開始喂食，不能進食的靜脈輸入葡萄糖按每分鐘5～10mg/kg的量輸入，必要時可每天給可的松5mg/kg，分3次服或潑地松1～2mg/kg，1次/d，監(jiān)測并維持血糖濃度。生后3～5天的正常嬰兒能自然維持血糖正常。
(2)新生兒高胰島素血癥：糖尿病母親的嬰兒可有暫時性高胰島素血癥，妊娠糖尿病的發(fā)生率約2%。此類嬰兒多較大，多血質，體內儲存糖原、蛋白質及脂肪充分。糖尿病母親的新生兒出生后有高胰島素血癥同時胰升糖素的分泌減少，與正常新生兒不同。同時由于交感神經(jīng)興奮，腎上腺髓質的腎上腺素耗盡，因此內生葡萄糖的產生量減少，因而易于發(fā)生低血糖。
新生兒出生時成紅細胞增多癥者亦有高胰島素血癥，形體亦較大，其胰島素分泌增高的機制還未完全明了，可能與溶血產生谷胱甘肽增多有關，因谷胱甘肽使胰島素的二硫鍵破裂引起代償性分泌過高有關。
治療糖尿病母親嬰兒需靜脈輸入葡萄糖液，但高血糖又可引起胰島素的釋放導致低血糖反跳。因此輸注葡萄糖需維持到高胰島素血癥消失，胰島素降至正常水平，血糖維持在6.7～8.3mmol/L，輸入葡萄糖率為每分鐘6～10mg/kg，可防止發(fā)生低血糖反跳。但每個患兒的輸糖量應根據(jù)個體需要進行調整，監(jiān)測血糖避免發(fā)生高血糖使胰島素分泌又增加。另外對糖尿病母親在孕期內血糖應控制達到基本正常，可減少出生嬰兒并發(fā)癥的發(fā)生。
(3)嬰兒和兒童的高胰島素血癥：高胰島素血癥可發(fā)生于任何年齡，新生兒期高胰島素血癥亦可以不是糖尿病母親引起的。當臨床上嬰兒出現(xiàn)低血糖癥狀時，如發(fā)作性衰弱無力，緊張不安或驚厥發(fā)作時，應采血同時測血糖和胰島素。正常情況當血糖<2.2mmol/L(40mg/dl)時，血胰島素濃度應<5μU/ml，而不應>10μU/ml。高胰島素血癥嬰兒在低血糖時血胰島素常>10μU/ml，如反復出現(xiàn)兩次以上低血糖而胰島素水平高時即可診斷為高胰島素血癥。有的嬰兒或兒童較小，不進食即出現(xiàn)低血糖癥狀?？傊瑫r有低血糖和血高胰島素>10μU/ml時即可診斷為高胰島素血癥。
①Beckwith-Weidemann綜合征：本綜合征病人約50%有高胰島素血癥，特點是巨大身體和內臟，大舌、小頭畸形及臍疝，耳郭外側或耳垂有裂痕，腦發(fā)育落后。高胰島素血癥是由于彌漫性胰島細胞增生或成胰島細胞增殖癥并有低血糖，有發(fā)生肝母細胞瘤、畸胎瘤等的傾向。
②亮氨酸敏感性低血糖：過去診為亮氨酸敏感性低血糖癥的病人由于現(xiàn)代診斷技術的進步大部分確診為β細胞增生、腺瘤或成胰島細胞增殖癥，使本癥的診斷減少。這種病人可能是胰島細胞成熟障礙綜合征(islet cell dysmature syndrome)的一種變異。如病情延續(xù)到5～7歲后發(fā)生低血糖時稱為亮氨酸敏感功能性高胰島素血癥。特點是食用蛋白質食物及亮氨酸后誘發(fā)低血糖發(fā)作。給予低亮氨酸食物或二氮嗪(氯甲苯噻嗪)或加用皮質激素可能控制低血糖。
4)內分泌激素的缺乏：皮質醇和生長激素是主要拮抗胰島素的激素，是維持血糖在體內穩(wěn)定的重要因素。單純的生長激素缺乏或全垂體功能減低者，和(或)ACTH-糖皮質激素不足，使糖原異生的酶活性和基質生成減少，糖異生障礙，空腹時出現(xiàn)低血糖。艾迪生病及腎上腺腦白質病等亦可有低血糖。另外，腎上腺髓質缺乏反應的人當血糖降低時，腎上腺素的分泌不增加，不能促進糖原的分解，以致血糖不能上升，常停留在低水平。胰升糖素缺乏也引起低血糖。
5)基質的限制(substrate limited)：
①酮癥性低血糖：為兒童低血糖最常見的病因，多于18個月～5歲起病，至8～9歲自然緩解。病史中有食入少或晚餐未進食，次晨睡眠難以喚醒或發(fā)生驚厥。低血糖時有酮血癥及酮尿癥，血胰島素為正常低限5～10μU/ml、過夜后的基礎狀態(tài)是血中丙氨酸明顯減低。輸入丙氨酸(250mg/kg)后血糖可升高，而血乳酸和丙酮酸基本正常。輸入果糖和甘油，血糖也升高。以上均說明是缺乏糖異生的基質。進食后血糖正常，其他代謝和激素均正常。
丙氨酸是惟一的生糖氨基酸。其他氨基酸經(jīng)代謝后生成丙氨酸。酮癥性低血糖實際是低丙氨酸血癥?？赡苌婕暗鞍踪|復雜代謝的某些過程，主要是肌蛋白分解代謝生成丙氨酸為糖異生的基質。在新生兒期可有暫時性低血糖史，肌肉組織減少時易發(fā)生酮癥性低血糖。8～9歲后自然緩解可能因肌肉量發(fā)育增多。另外也有人認為是腎上腺素分泌紊亂的結果，但切除雙側腎上腺用糖皮質激素代替治療的病人很少發(fā)生低血糖。對于腎上腺素缺乏是酮癥性低血糖的病因還爭議很大。
酮癥性低血糖的治療是給以高蛋白高糖飲食。在低血糖不發(fā)作的間期應經(jīng)常測尿酮體。如出現(xiàn)尿酮體( )預示數(shù)小時后將有低血糖發(fā)生。給含糖飲料，不能耐受時可靜注葡萄糖或服用皮質醇治療一個療程。
②楓糖尿癥：為支鏈氨基酸代謝中α-酮酸氧化脫羧酶(branched-chain α-keto acid oxidativedecarboxylase)缺乏，支鏈氨基酸有亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸在血中增多，尿中排出酮酸增多，尿有類似楓糖味?；純河袊I吐、淡漠、嗜睡，肌張力高和驚厥。低血糖發(fā)生前血中亮氨酸增高。
(6)糖原貯積癥：糖原貯積癥中Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型和O型有低血糖發(fā)生。其中以Ⅰ型葡萄糖-6-磷酸酶缺乏較為多見。
①Ⅰ型：為葡萄糖-6-磷酸酶缺乏，是糖原分解和糖異生產生葡萄糖的最后一步所需的酶。此酶缺乏使葡萄糖生成減少。從嬰兒早期即有嚴重的低血糖和糖代謝紊亂，出現(xiàn)高乳酸血癥、血酮體增高、高尿酸血癥、酸中毒和肝臟增大。治療的改進改善了預后。為了避免低血糖的發(fā)生，盡早確診后給予夜間胃管連續(xù)喂食，或日夜均3～4h進食一次。食物成分應以60%～70%的糖及淀粉，少食果糖及半乳糖，蛋白質12%～15%，脂肪15%～25%。夜間鼻管喂養(yǎng)給每天食物總熱量的1/3，于8～12h連續(xù)緩慢滴入(國外有商品配方)，可改善代謝的紊亂和防止發(fā)生低血糖，最近報道用生玉米淀粉糊4～6次/d喂養(yǎng)治療可改善癥狀。最終的治療方法為肝移植。
②Ⅲ型：為脫支酶缺乏，使糖原分解產生葡萄糖減少，但糖異生途徑正常，因此低血糖癥狀較輕。
③Ⅳ型：為肝磷酸化酶缺乏，可發(fā)生于糖原分解中激活磷酸化酶的任何一步，偶有低血糖發(fā)生，肝功有損害。
④O型：為糖原合成酶缺乏，肝糖原合成減少，易發(fā)生空腹低血糖和酮血癥，而餐后有高血糖和尿糖。治療為多次高蛋白飲食，能改善代謝和生長。
(7)糖異生的疾?。禾钱惿l(fā)生障礙可引起低血糖，常見的有：
①果糖-1,6-二磷酸醛縮酶缺乏：此酶缺乏阻斷了糖異生前體轉變?yōu)楣?1,6-二磷酸，影響糖異生，可發(fā)生空腹低血糖。肝糖原儲備正常時可不發(fā)生低血糖。臨床與糖原貯積癥Ⅰ型表現(xiàn)相似。治療應禁止食用含果糖食物，并給低蛋白(12%)、正常脂肪(30%)及高糖類食物，可維持正常生長發(fā)育，必要時亦可用夜間胃內滴注食物，防止低血糖。
②丙酮酸羧化酶缺乏：此酶是作用于丙酮酸轉變?yōu)橐阴Ｒ宜岬闹匾?。本病特點為亞急性腦髓鞘病(subacute encephalomyelopathy)，血中乳酸、丙酮酸不能利用，在血中增高，空腹時有輕度低血糖。
③磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phospho enol pyruvate carboxkinase，PEPCK)缺乏：此酶為糖異生的限速酶。缺乏時發(fā)生嚴重空腹低血糖。可發(fā)生于出生后24h。PEPCK在肝臟總的酶活性正常，但是在線粒體外的胞漿(cytosolic)部分中此酶缺乏，并認為這部分的酶活性對糖異生有重要作用。在肝腎及其他組織PEPCK缺乏時組織有廣泛的脂肪浸潤是由于乙酰CoA增多使脂肪合成。臨床特點為嚴重低血糖，血中乳酸、丙酮酸均正常，有輕度代謝性酸中毒。確診只有肝活檢酶活性測定，臨床很少能作出正確診斷。治療為多次高糖飲食，避免較長時間空腹，有助于糖原合成，因糖原分解正常有一定代償功能。
(8)脂肪酸氧化的缺陷：脂肪酸氧化為糖異生提供基質對血糖的作用亦很重要。如先天或藥物引起脂肪酸代謝缺陷可發(fā)生空腹低血糖。各種脂肪代謝酶的先天缺乏可引起肉毒堿缺乏或脂肪酸代謝缺陷，使脂肪代謝中間停滯，不能生成酮體，出現(xiàn)低血糖、肝大、肌張力減低和驚厥等。
長鏈、中鏈或短鏈脂肪酸代謝中乙酰CoA脫氫酶缺乏時血漿肉毒堿亦減低，臨床表現(xiàn)類似瑞氏綜合征。嚴重低血糖昏迷發(fā)作，心臟和呼吸抑制，代謝性酸中毒而無酮癥。肌張力低，抽風和帶有腐蝕性氣味可作為診斷的線索?；純旱纳嬉蕾囉诿溉狈Φ膰乐爻潭?。脂肪酸代謝障礙的發(fā)病率約為1∶15000，有待分子診斷方法的發(fā)展，才能使進行新生兒篩查成為可能。
(9)其他酶的缺乏及其他原因：
①半乳糖血癥：為半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺乏?；純河谑橙楹蟀l(fā)生低血糖，半乳糖-1-磷酸不能利用而在體內累積，產生中毒癥狀，如腹瀉、肝大、黃疸、酸中毒，并可引起腎和腦損傷，并抑制肝釋放葡萄糖。
②果糖不耐受癥：為果糖1-磷酸醛縮酶或是果糖1,6-二磷酸酶的缺陷。嬰兒只食母乳，不出現(xiàn)癥狀，但在添副食時則以出現(xiàn)。
③其他肝臟的損害：嚴重的和慢性的肝臟病變(損害超過肝臟80%)可影響糖代謝。急性病毒性肝炎、肝硬化、肝臟中毒及其他肝、膽疾病皆可引起低血糖。年幼兒患瑞氏(Reye)綜合征，發(fā)生腦病伴有肝脂肪變，亦可有低血糖。
④藥物中毒：
A.急性酒精中毒，兒童很少見。多因葡萄糖利用增加，并干擾糖異生，可致低血糖。
B.柳酸鹽中毒，柳酸鹽使胰島素分泌增加引起低血糖。
⑤小腸吸收減少：如慢性腹瀉、吸收不良綜合征、腎病的水腫期等，均可使小腸吸收功能發(fā)生障礙，空腹不超過24h即可出現(xiàn)低血糖發(fā)作。
⑥難控制的低血糖發(fā)作：曾有報告2例嬰兒有難控制的低血糖發(fā)作癥狀，低血糖發(fā)作時腦脊液中葡萄糖減低乳酸減低而血糖正常。正常腦脊液葡萄糖與血糖的比例為0.8，病人為0.2～0.4，經(jīng)紅細胞檢查發(fā)現(xiàn)紅細胞葡萄糖轉運蛋白有缺陷，提示腦脊液葡萄糖轉運可能有同樣缺陷，有待進一步證明。嬰兒和兒童低血糖的分類見表1。
(二)發(fā)病機制
1.基質、能量和激素對血糖穩(wěn)定的機制 胎兒血葡萄糖濃度雖和母親血糖相似(相當于母血的80%)，但二者血糖調節(jié)的機制卻不完全相同。胎兒血糖不是依賴激素的調節(jié)，母親血糖急劇的降低或升高，都不發(fā)生胎兒激素分泌的變化。但胎兒在長期高血糖環(huán)境中時胰島素分泌增多使血糖下降，反之在母親慢性饑餓處于血糖偏低的狀態(tài)時，胎兒胰島素分泌減少和胰升糖素增多。胎兒對血糖變化的遲緩反應是與胎兒體內激素受體產生的cAMP和酶系統(tǒng)不成熟有關，有的遲緩反應可延長至新生兒期。
胎兒出生離開母體后，母血中葡萄糖停止供應，出生后需動員新生兒自身內在的葡萄糖，這種變化需要有激素、激素受體和關鍵酶活性的變化，以及有適當?shù)暮铣善咸烟堑幕|。新生兒出生后數(shù)小時內胰升糖素分泌急劇增高達5倍，同時胰島素下降至正?；A值范圍。此時兒茶酚胺刺激胰升糖素和GH分泌，抑制胰島素分泌，三者相互關聯(lián)。因此，正常新生兒出生后血中激素是高腎上腺素，高胰升糖素和高生長激素及低胰島素狀態(tài)，并有皮質醇增高。這些激素使糖原分解，產生葡萄糖，脂肪分解產生脂肪酸、酮體和甘油，肌蛋白分解產生丙氨酸，提供糖異生的基質生成葡萄糖。激素的變化使出生后血糖暫時的下降后能迅速上升而血糖穩(wěn)定。但新生兒肝臟糖原儲備有限，占新生兒生后數(shù)小時內生葡萄糖的10%，很快被耗盡。由于丙氨酸經(jīng)糖異生產生葡萄糖，脂肪分解的酮體亦可被腦利用。
出生后激素的變化是由于生后激素受體的變化而產生的。生后胰島素受體下降而胰升糖素受體劇增，同時產生葡萄糖的關鍵酶如磷酸化酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phospho enol pyruvate carboxykinase，PEPCK)出生后活性大增，后者為糖異生的限速酶。這些變化是使新生兒血糖能迅速恢復正常的關鍵。
1歲以上嬰兒血糖的調節(jié)和成人相同。體重10kg嬰兒肝糖原儲存量為20～25g，可以供給每分鐘4～6mg/kg的葡萄糖達6～12h，肝糖異生也活躍。但是糖異生的基質主要是來源于肌蛋白產生的丙氨酸，嬰兒及兒童的肌肉組織相對比成人少，因此由糖異生產生葡萄糖的能力亦有限。特別是有氨基酸代謝障礙時，只有脂肪代謝產生酮體，因此極容易發(fā)生酮癥。
(1)激素對血糖穩(wěn)定的調節(jié)：
①胰島素：胰島素是體內惟一降低血糖的激素。其作用為刺激葡萄糖的利用和抑制葡萄糖的產生。胰島素抑制肝糖原的分解和刺激肝糖原的生成是降低血糖的主要機制，同時增加末梢組織主要是肌肉攝取葡萄糖合成肌糖原;促使脂肪組織合成脂肪，葡萄糖的利用增加，使血糖降低;胰島素還促進蛋白質的合成。胰島素對于糖異生、脂肪分解和酮體的產生都有較強的抑制作用。
②升高血糖的激素：有數(shù)種激素促進血糖的升高，防止在空腹狀態(tài)時發(fā)生低血糖而維持血糖的穩(wěn)定。這些激素有胰升糖素、腎上腺素、生長激素和皮質醇，統(tǒng)稱為反調節(jié)激素。
A.胰升糖素對低血糖最敏感，抑制肝臟和組織攝取葡萄糖和促進糖原分解，增加糖異生和抑制葡萄糖的酵解使血糖增高。
B.腎上腺素、兒茶酚胺刺激糖原分解，脂肪分解和增加糖異生，腎上腺素還刺激胰升糖素和GH的分泌增加，增強生糖作用。
C.生長激素對糖代謝的作用較復雜。hGH急性分泌時有類胰島素作用，降低血糖。持久分泌增多引起高血糖和促進糖異生的作用。
D.皮質醇增加糖異生，脂肪分解產生酮體和蛋白質分解，提供糖異生的底物。皮質醇可使胰島素的敏感性降低，有直接拮抗胰島素的作用。
(2)綜合反調節(jié)激素升高血糖的作用機制：
①激活糖原分解和糖異生酶活性的為胰升糖素和腎上腺素。
②增加糖異生的酶活性有胰升糖素和皮質醇。
③抑制末梢攝取葡萄糖的有腎上腺素、生長激素和皮質醇。
④使肌蛋白分解提供糖異生的氨基酸為皮質醇。
⑤所有反調節(jié)激素均有激活脂肪分解產生甘油以供糖異生和脂肪酸產生酮體。
反調節(jié)激素的作用之間的相互作用是有先后的不同。腎上腺素和胰升糖素作用快，腎上腺素和胰升糖素之間對葡萄糖的代謝有相互代償?shù)淖饔谩ＩL激素和皮質醇之間亦有部分相互代償?shù)淖饔?。多種反調節(jié)激素缺乏如全垂體功能減低時發(fā)生的低血糖嚴重并出現(xiàn)時間亦早。關于糖原分解和糖異生的代謝步驟和關鍵性酶。
2.肝臟對糖代謝的調節(jié) 肝臟在激素的作用下影響糖代謝酶的活性。肝糖代謝酶受以上各激素的激活或抑制而影響血糖的水平。但原發(fā)性肝臟代謝酶的缺陷如糖原貯積癥的一些酶缺乏也是產生低血糖的原因。