小兒慢性淋巴細胞性甲狀腺炎

(一)發(fā)病原因
CLT的病因尚不清楚。由于有家族聚集現(xiàn)象，常在同一家族的幾代人中發(fā)生，并常合并其他的自身免疫性疾病，如惡性貧血、糖尿病、腎上腺功能不全等，故認為CLT是環(huán)境因素和遺傳因素共同作用的結(jié)果。環(huán)境因素的影響主要包括感染和膳食中的碘化物。近年來，較多的研究表明，易感基因在發(fā)病中起一定作用。
1.遺傳因素 CLT由遺傳因素與非遺傳因子相互作用而產(chǎn)生已成為人們的共識。甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生與常染色體顯性遺傳有關(guān)。在歐洲及北美，CLT患者中HLA-B8及DR3、DR5多見，而日本人則以HLA-B35多見。徐春等用PCR-SSCP檢測30例漢族CLT患者的HLA-DQA1及DQB1位點的等位基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)DQA1-0301的頻率明顯高于正常對照，推測可能是中國人發(fā)病的易感基因。美國一個研究機構(gòu)對56個患自身免疫性甲狀腺疾病的高加索人家庭的基因進行了分析，鑒定出6個與自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)的基因。其中，位于第6號染色體上的AITD-1基因與Graves病和CLT有關(guān);位于第13號染色體上的CLT-1及第12號染色體上的CLT-2與CLT的發(fā)病有關(guān)。此后，他們采用全基因組篩選法研究了一個共有27位家庭成員的美籍華人家庭，發(fā)現(xiàn)D1IS4191和D9S175與CLT有關(guān)，因而認為不同種族之間存在對CLT的不同基因易感性。Tomer等的研究則顯示，決定甲狀腺自身抗體產(chǎn)生的一個重要基因位于染色體2q33上，激活途徑中必不可少的協(xié)同刺激因子CTLA-4基因極有可能就是染色體2q33上的甲狀腺抗體基因。
2.免疫學因素 免疫學因素導致甲狀腺受損的機制還不完全清楚。目前多傾向于以下幾種機制：
(1)先天性免疫監(jiān)視缺陷：導致器官特異的抑制性T淋巴細胞數(shù)量和質(zhì)量異常，T淋巴細胞可直接攻擊甲狀腺濾泡細胞。
(2)體液免疫介導的自身免疫機制：HK細胞可在抗甲狀腺抗體協(xié)同下攻擊甲狀腺濾泡細胞，當抗原抗體結(jié)合時，其復合物存在于靶細胞靶面，激活的HK細胞與抗體的Fc片段起反應(yÄ«ng)，而殺傷靶細胞。這種抗體依賴性HK細胞所參與的細胞毒性反應(yÄ«ng)，在CLT中是被甲狀腺球蛋白—甲狀腺球蛋白抗體復合物所激活，具有特異的細胞毒性而殺死甲狀腺濾泡細胞。此外，TPOAb本身就在甲狀腺組織中發(fā)揮細胞毒作用。
(3)與補體結(jié)合的抗甲狀腺抗體對濾泡細胞的溶解作用。
(4)先有淋巴細胞介導毒性，抗甲狀腺抗體對其起觸發(fā)和啟動作用。
(5)CLT患者常同時伴隨其他自身免疫性疾病，如惡性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風濕性關(guān)節(jié)炎，Ⅰ型糖尿病、慢性活動性肝炎等，也證明自身免疫因素的存在。
3.環(huán)境因素 感染和膳食中的碘化物是CLT發(fā)生的兩個主要環(huán)境因素。Wenzel等用western blotting研究CLT患者血清中抗Yersinia細菌抗體時發(fā)現(xiàn)，這種抗體出現(xiàn)的頻數(shù)明顯高于非自身免疫性甲狀腺疾病患者與正常對照組，說明小腸和結(jié)腸感染Yersinia細菌與CLT的發(fā)生有關(guān)。
在碘缺乏地區(qū)或富含碘的地區(qū)，CLT的發(fā)病率均上升，說明碘在CLT發(fā)病中有重要作用。過量時，遺傳易感的動物可發(fā)生甲狀腺炎。但如碘在甲狀腺內(nèi)不耗竭，可阻止發(fā)展成嚴重的甲狀腺炎，其機制尚未闡明。Rose等發(fā)現(xiàn)，飲食中添加碘，CLT的甲狀腺損害明顯加重，CLT發(fā)生率增加。甲狀腺球蛋白碘化后，CLT中T細胞增殖，主要的致病抗原-Tg自身抗原效力增加，全身免疫反應(yīng)加重，可導致CLT。
4.細胞凋亡 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，CLT患者的甲狀腺細胞的促凋亡蛋白-Fas表達增加，表明CLT與細胞凋亡有關(guān)。Fas蛋白又稱作AOP-1或CD95，是Ⅰ型膜蛋白，屬于神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)家族，由淋巴細胞表達。人的Fas基因位于第10對染色體上。Fas-L蛋白是Fas的配體，為Ⅱ型跨膜蛋白，屬于TNF家族。Fas-L在激活的T細胞和NK細胞中大量表達。Fas-L與Fas的結(jié)合可以啟動細胞內(nèi)一系列信號傳導系統(tǒng)而導致細胞死亡。Fas途徑是CD8介導的細胞毒性的主要機制。有研究表明CLT時的甲狀腺細胞破壞與Fas誘導的細胞凋亡有關(guān)。細胞毒性T細胞表達Fas和FasL介導的甲狀腺細胞凋亡，可能是CLT甲狀腺細胞破壞的啟動因素之一。Hammoned等的研究發(fā)現(xiàn)，CLT甲狀腺內(nèi)的細胞凋亡程度和凋亡核較Graves病、多發(fā)性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和正常甲狀腺組織顯著增加。同時，CLT甲狀腺細胞及腺體內(nèi)浸潤的淋巴細胞表達Fas增強，而Graves病、多發(fā)性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和正常甲狀腺組織無此表現(xiàn)。Dong(2002)等也在21例CLT患者中，發(fā)現(xiàn)38.1%的患者有Fas基因突變，除1例外，其他的Fas基因異常均為移碼變異，基因突變導致了細胞質(zhì)內(nèi)與凋亡細胞傳導有關(guān)的一個區(qū)域功能喪失。雖然目前關(guān)于Fas和FasL在CLT中的作用仍存在許多爭議，但它們存在于甲狀腺中并且有功能已得到承認。
5.胎兒微嵌合現(xiàn)象 胎兒微嵌合現(xiàn)象是指胎兒的原始細胞移位到母體的組織中，現(xiàn)認為可能與自身免疫性疾病有關(guān)。Davis(1999)提出胎兒微嵌合現(xiàn)象可能是CLT的潛在發(fā)病因素之一。Klintschar等用PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)17名CLT患者中有8名有胎兒微嵌合現(xiàn)象，而對照組的25名結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者中只有1名有此現(xiàn)象。
6.甲狀腺腫瘤 一般認為，CLT可伴發(fā)非霍奇金惡性淋巴瘤。近年許多文獻報道原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤與CLT關(guān)系密切，一個重要原因是由于甲狀腺組織中有大量淋巴細胞浸潤。CLT和甲狀腺乳頭狀癌的關(guān)系也有較多報道，Powell等發(fā)現(xiàn)，在95%的CLT和80%的甲狀腺乳頭狀癌患者中，可檢測到RET/PTC酪氨酸激酶融合基因和蛋白的表達，說明這兩種疾病可能有共同的發(fā)病機制。
(二)發(fā)病機制
1.病理變化
(1)肉眼觀：典型病例雙側(cè)甲狀腺彌漫性腫大，有些病例表現(xiàn)為一葉腺體增大明顯，腺體增大約為正常的2～5倍。表面光滑或細結(jié)節(jié)狀。包膜完整、增厚，與周圍組織少有粘連。切面略隆起，質(zhì)韌如橡皮，呈明顯或不明顯的分葉狀，灰白或灰黃色，由于膠質(zhì)含量較少而缺乏光澤，類似增生的淋巴結(jié)，無出血、鈣化或壞死。中后期因廣泛纖維化可呈結(jié)節(jié)狀，質(zhì)地堅硬，部分病例與周圍組織粘連。
(2)鏡檢：主要的組織學特點為甲狀腺濾泡破壞、萎縮，腔中膠質(zhì)含量減少，濾泡上皮嗜酸性變(圖1)和間質(zhì)內(nèi)淋巴細胞、漿細胞浸潤，并有突出生發(fā)中心的淋巴濾泡形成和不同程度的纖維化。
淋巴細胞的浸潤分布于小葉內(nèi)、濾泡間及小葉周邊較多，小葉間較少。濾泡間的淋巴細胞常形成具有生發(fā)中心的淋巴濾泡或彌漫分布，淋巴濾泡主要由小淋巴細胞和生發(fā)中心各級轉(zhuǎn)化的淋巴細胞組成，而彌漫分布的淋巴細胞主要圍繞著退變的上皮，有時見到少量淋巴細胞侵入到濾泡內(nèi)，分布于上皮細胞與基底膜之間，甚至侵入到濾泡腔內(nèi)。除有小淋巴細胞外，還可見多少不等的漿細胞、組織細胞、免疫母細胞和多核巨細胞。淋巴組織與甲狀腺組織的比例不等，一般在1/3左右。
甲狀腺濾泡萎縮，濾泡腔內(nèi)含少量膠質(zhì)或不含膠質(zhì)。上皮細胞變性和破壞，基底膜崩解，有些濾泡類膠質(zhì)減少或缺如，上皮細胞增大，柱狀或立方形，胞漿豐富，嗜酸性，細顆粒狀。細胞核深染，大小不等，退行性變而畸形，這種嗜酸性細胞稱為許特萊細胞(Hürthle cell)。濾泡上皮細胞的嗜酸性變是本病的組織學特點，但對嗜酸性變的形成、功能和意義認識不一，組織學上可見濾泡上皮細胞的代償增生與嗜酸性變存在過渡形式，電鏡下胞漿內(nèi)線粒體增多，免疫組化證明胞漿內(nèi)合成甲狀腺球蛋白的酶活性增強，表明嗜酸性變可能由增生的濾泡上皮細胞逐漸演變而成。這種細胞并非橋本甲狀腺炎的特有征象，其他甲狀腺疾病，如甲狀腺萎縮、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺腫瘤也可見到。青少年患者細胞嗜酸性變和淋巴濾泡不明顯。偶有巨噬細胞及異物巨細胞在濾泡內(nèi)。偶爾也可見被覆鱗狀上皮的囊腫，周圍常有大量淋巴細胞浸潤，其形態(tài)與鰓裂囊腫非常相似。
2.組織學類型 根據(jù)病變中淋巴細胞浸潤與纖維組織增生比例的不同，可分為三種類型：
(1)淋巴樣型：以淋巴細胞浸潤為主，纖維組織增生不明顯，特點為廣泛淋巴細胞取代甲狀腺實質(zhì)，僅有少數(shù)濾泡殘留。退行性變的甲狀腺濾泡也比較少，故甲狀腺的體積多較大而軟，亦表現(xiàn)為甲狀腺功能障礙。此型兒童和青年人多見。
(2)纖維型：結(jié)締組織增生為主，由致密結(jié)締組織廣泛取代甲狀腺實質(zhì)，纖維組織繼發(fā)玻璃樣變，淋巴細胞浸潤不明顯，濾泡萎縮或鱗化，此型占所有病例的12.5%。此型主要發(fā)生于中年人，有甲狀腺功能低下的癥狀。
(3)纖維-淋巴樣型：淋巴組織與結(jié)締組織均增生。典型的橋本甲狀腺炎鏡下呈彌散性改變，但也有表現(xiàn)為明顯結(jié)節(jié)狀生長的病例。結(jié)節(jié)狀的上皮性成分呈增生性改變。橋本甲狀腺炎的另一種形態(tài)改變是完全由嗜酸性細胞組成的一個或多個明顯的增生結(jié)節(jié)，嗜酸性細胞形成濾泡或呈實性排列。
3.電鏡 嗜酸性細胞質(zhì)內(nèi)充滿線粒體和溶酶體。嗜酸性細胞不能分泌T3、T4或甲狀腺球蛋白。濾泡腔內(nèi)膠質(zhì)明顯減少而紅染，間質(zhì)可呈不同程度的纖維化?？沙霈F(xiàn)濾泡細胞的鱗狀化生，這種現(xiàn)象在纖維型中尤為明顯。
4.免疫組織化學 橋本甲狀腺炎濾泡細胞的角蛋白尤其是高分子量角蛋白、S-100蛋白、HLA-DR以及N-乙酰-α-D半乳糖胺的免疫組化陽性程度較正常細胞高。