小兒遺傳性共濟(jì)失調(diào)
(一)發(fā)病原因
1863年描述的Friedreich共濟(jì)失調(diào)(FRDA)是一種最常見(jiàn)的早發(fā)型常染色體隱性共濟(jì)失調(diào)。最基本的臨床表現(xiàn)為青少年起病(青春期到25歲之間),進(jìn)行性步態(tài)和肢體共濟(jì)失調(diào)、腱反射缺失、跖反射伸性反應(yīng)。其他常見(jiàn)特征為構(gòu)音障礙、皮質(zhì)脊髓束性笨拙、腿部本體感覺(jué)功能缺失、脊柱側(cè)凸和心臟病。25歲以前起病的腿部腱反射缺失的Friedreich共濟(jì)失調(diào),要與遲發(fā)的Friedreich共濟(jì)失調(diào)及其他諸如伴有腱反射缺失的早發(fā)性小腦性共濟(jì)失調(diào)等“Friedreich共濟(jì)失調(diào)樣”綜合征區(qū)分開(kāi)來(lái)。隨著Friedreich共濟(jì)失調(diào)基因被克隆,已經(jīng)明確某些“Friedreich共濟(jì)失調(diào)樣”綜合征,也是Friedreich共濟(jì)失調(diào)基因突變的結(jié)果。
臨床上應(yīng)用較多的分類(lèi)如下:
1.脊髓型 包括:
①弗里德里希共濟(jì)失調(diào)(Friedreichs ataxia);
②遺傳性痙攣性截癱;
③后柱性共濟(jì)失調(diào)等。
2.脊髓小腦型 包括:
①遺傳性痙攣性共濟(jì)失調(diào);
②無(wú)β脂蛋白血癥;
③共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Louis-Bar綜合征);
④脊髓腦橋變性等。
3.小腦型 包括:
①橄欖橋小腦萎縮;
②小腦橄欖萎縮;
③肌陣攣性小腦協(xié)調(diào)障礙(Ramsay-Hunt綜合征);
④Machedo-Joseph病(又稱Azorean病);
⑤遺傳性共濟(jì)失調(diào)-白內(nèi)障-侏儒-智力缺陷綜合征;
⑥Hartnup病等。
由于該分類(lèi)未包括病因及發(fā)病機(jī)制,造成與其他分類(lèi)方法的重疊。例如無(wú)β脂蛋白血癥及Hartnup病屬先天代謝異常,共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥則又屬神經(jīng)皮膚綜合征的范疇。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.弗里德里希共濟(jì)失調(diào)(Friedreichs ataxia) 弗里德里希共濟(jì)失調(diào)首先由Friedreich于1863年報(bào)告,是遺傳性共濟(jì)失調(diào)中研究較深入的類(lèi)型。多數(shù)病例尤其是典型病例屬常染色體隱性遺傳,少數(shù)病例似屬顯性遺傳,或?yàn)樯l(fā)。本病的病因尚不清楚,亦未發(fā)現(xiàn)特異性的生化異常。病變主要累及脊髓后索和側(cè)索中的脊髓小腦后束和錐體束,脊髓小腦前束病變較輕。病理改變主要為神經(jīng)纖維脫髓鞘及軸索破裂,Clark柱細(xì)胞消失,膠質(zhì)增生。后根也有類(lèi)似病變。小腦損害相對(duì)較輕微或?yàn)檎?。多?shù)病例伴有心肌纖維的彌漫性變性和結(jié)締組織增生。
2.遺傳學(xué) Friedreich共濟(jì)失調(diào)的基因(X25)定位于第9號(hào)染色體的9q,編碼一個(gè)高度保守的蛋白,frataxin。95%以上的Friedreich共濟(jì)失調(diào)病人是X25基因第一個(gè)內(nèi)含子的GAA三聯(lián)子的重復(fù)擴(kuò)增的純合子。少數(shù)Friedreich共濟(jì)失調(diào)病人是一個(gè)GAA內(nèi)含子擴(kuò)增和截?cái)?truncating)或無(wú)義(missense)突變的雜合子。一些但不是全部病人為不典型和輕度病變的復(fù)合雜合子。
正常染色體一般少于42個(gè)三聯(lián)子重復(fù),但病變的染色體有66~1700個(gè)重復(fù)。當(dāng)?a href="http://jbk.39.net/keshi/pifu/pifubing/490b3.html" target="_blank" class=blue>癰改復(fù)『⑹?,正常扰f宓鬧馗詞俏榷ǖ?,但札f嗟腉AA重復(fù)顯示減數(shù)分裂的不穩(wěn)定性,經(jīng)常在父方傳遞后收縮及母方傳遞后擴(kuò)增或收縮。重復(fù)子擴(kuò)增的減數(shù)分裂的不穩(wěn)定性在不同的組織包括不同腦區(qū)有所不同。
Friedreich共濟(jì)失調(diào)基因的表達(dá)具有組織特異性,在Friedreich共濟(jì)失調(diào)中多數(shù)受累的部位其表達(dá)最高,例如心、肝、骨骼肌和胰腺。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,脊髓的表達(dá)水平最高,小腦最低。frataxin位于線粒體內(nèi)膜。在frataxin相應(yīng)物中缺乏酵母細(xì)胞會(huì)使線粒體中鐵積聚而增加了對(duì)氧化應(yīng)激的敏感性。Friedreich共濟(jì)失調(diào)病人的心臟中可見(jiàn)鐵沉積和鐵硫酶的缺陷。Friedreich共濟(jì)失調(diào)的發(fā)病機(jī)制可能是線粒體功能障礙及自由基毒性作用。
3.共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥,又名Louis-Bar綜合征是累及神經(jīng)、血管、皮膚、內(nèi)分泌、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等的原發(fā)性免疫缺陷病。也是一種染色體不穩(wěn)定綜合征。主要病理改變是彌漫性小腦皮質(zhì)萎縮,脊髓薄束和脊髓小腦束脫髓鞘。胸腺明顯縮小或缺失。
4.橄欖橋小腦萎縮 橄欖橋小腦萎縮呈常染色體顯性遺傳或?yàn)樯l(fā)。病變主要累及橄欖核、腦橋基底核和小腦半球。脊髓后索和脊髓小腦束也可受累。受累部位細(xì)胞明顯減少,髓鞘脫失。