小兒急性髓樣白血病

(一)發(fā)病原因兒童白血病的病因尚不明了，可能的發(fā)病因素包括以下幾方面。
1.遺傳因素 急性白血病并非遺傳性疾病。但是，現已證明某些遺傳性綜合征，如21-三體綜合征(Down syndrome)及Fanconi貧血與白血病的易感性密切相關。英國及美國的研究表明2.3%～2.6%的兒童急性白血病與遺傳因素有關。2117例ALL和650例AML的調查中發(fā)現，Down綜合征、先天性心臟病、胃腸道畸形在ALL患兒中多見;Down綜合征、智力發(fā)育遲緩、先天性心臟病在AML中多見。對所有類型白血病患者的同胞、雙親及后代的調查未發(fā)現有腫瘤高發(fā)的現象。雖有同胞相繼發(fā)生白血病的報告，但發(fā)生率極低。同卵雙胞胎發(fā)生白血病的概率比異卵雙生者大。祖父、雙親、同胞當中有遺傳性缺陷者與多種類型ALL的發(fā)病有關，其中包括肌肉骨骼疾病、胃腸疾病、變態(tài)反應性疾病、遺傳性心臟病及肺部疾病等。由于近年已有足夠多的長生存病例，有學者對長生存患者的后代進行了白血病相關危險性的調查，結果未發(fā)現該人群發(fā)生白血病的危險性增加。同時對健康生存的兒童白血病患兒進行了染色體穩(wěn)定性的檢查，無論在對照組還是博來霉素誘導畸變組均未發(fā)現染色體不穩(wěn)定性的增加。與健康人群對照研究發(fā)現長生存ALL患兒的后代中先天性畸形者并無增加。遺傳與環(huán)境因素在兒童ALL的發(fā)生中具有相互作用。組織相容性白細胞抗原(HLA)被認為是白血病易感的遺傳性危險因素之一。其相關性表現為在男性中最普通的等位基因HLA-DR53、HLA-DRB1★04表達增強。并且在ALL患者中發(fā)現HLA-DRB1★04的純合基因、編碼HLA-DR53特異性明顯增強。HLA-DRB1★04的純合基因與ALL的相關性在男性患者表現尤為突出。HLA-DR53與H-2Ek之間的交叉反應通過一些致癌病毒廣泛地模仿HLA-DR53免疫優(yōu)勢抗原決定簇，而且在鄰近HLA-DRB4基因上額外數量的DNA證明HLA-DRB1★04可能是兒童ALL的遺傳因素之一。在60例兒童ALL和78例新生兒DQA1和DQB1的等位基因對照研究中發(fā)現男性患者DQA1★0101/★0104和DQB1★0501比正常對照發(fā)生率高。這個結果提示在ALL患者中有男性相關的易感HLA系。有人研究了谷胱甘肽S轉移酶和細胞色素P-450基因在兒童腫瘤中的作用。這兩種酶均參與致癌物代謝并構成成人多種癌癥的高危因素，并通過NAT1和NAT2編碼的N-乙酰轉移酶參與香煙、環(huán)境及食物中的芳香胺的生物轉化。這些快速和緩慢的乙酰化作用等位基因在多種成人實體腫瘤中起修飾作用。低葉酸鹽攝取或作為亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR)多態(tài)性結果的葉酸鹽代謝的改變均與神經管缺陷及一些癌癥有關。MTHFR多態(tài)性的改變導致胸腺嘧啶核苷池增加和高質量DNA合成，為白血病的發(fā)生提供保護，尤其與發(fā)生染色體易位的白血病密切相關。 Wiemels等報告了MTHFR多態(tài)性與MLL基因重排的嬰兒白血病及TEL-AML1陽性或超二倍體兒童白血病的相關性。這些研究結果為兒童白血病不同分子生物學亞型可能有不同的病因提供了證據，同時也提示葉酸鹽在兒童白血病發(fā)生中所起的作用。Krajinovic等發(fā)現GSTML裸基因型和CYP1A1基因型可有意義地預測ALL的發(fā)病危險。當NAT2緩慢乙?；瘯r，通常被認為與其他高危基因型如GSTML裸基因型、CYP1A★2A基因型共同作用，增加發(fā)生白血病的危險。Davies等研究發(fā)現GSTML裸基因型是對兒童AML(特別是FAB分型中的M3和M4)有預測意義的基因型。這些研究結果提示了基因與環(huán)境因素的相互作用在兒童白血病發(fā)病中的可能作用。
2.環(huán)境因素
(1)電離輻射：迄今為止,雖有大量有關環(huán)境因素與白血病發(fā)病相關性的研究，但確定的相關因素只有電離輻射。20世紀50年代有報道認為在孕婦子宮接受X線照射會增加兒童患白血病的危險，但現在對此觀點尚存爭議。目前也有研究認為雙親在懷孕前低水平的射線接觸會增加嬰兒白血病的危險。對日本廣島、長崎原子彈爆炸地區(qū)生存者的研究發(fā)現，原子彈爆炸5～15年后白血病的發(fā)病率增加，白血病的發(fā)生危險性與接受的放射劑量有關。而對三里島和切爾諾貝利核事故的隨訪研究尚未發(fā)現與兒童白血病發(fā)病的相關性。電磁場與白血病發(fā)病的相關性早在20世紀70年代已有報告。而此后的大系列研究未證實低強度電磁場與兒童白血病及其他兒童腫瘤發(fā)病有關的假設。近年來自美國、加拿大及英國的研究結果認為暴露于高強度磁場(>0.4μT)下可能增加急性白血病的患病危險，而低強度磁場對機體的影響甚微。
(2)化學劑：多中心的研究表明母親孕前、孕中及父親職業(yè)接觸殺蟲劑、除莠劑、殺真菌劑等與兒童白血病的發(fā)病有關。母親孕前、孕中及產后接觸苯會增加ALL的發(fā)生危險;孕前1年、孕中及分娩后接觸氯化物溶劑可增加兒童急性白血病的危險;最近的研究還表明家用有機溶劑與兒童急性白血病的發(fā)生有關。職業(yè)接觸苯與成人急性白血病的發(fā)生密切相關。盡管兒童ALL不可能由職業(yè)接觸所致，但環(huán)境中的苯濃度日益增加可能是兒童ALL的病因之一。有研究報道居住于交通要道或加油站附近(100m以內)的兒童，發(fā)生白血病的危險性增加，此結果基于生態(tài)學研究，確切的相關性有待進一步研究證實。我國對1000余名白血病患兒研究結果顯示,有46%的家庭在患兒確診前6個月內進行過室內裝修。苯導致兒童白血病的可能機制與兒童的個體易感性強、兒童毒物代謝酶，如細胞色素p4502E1、髓過氧化物酶(MPO)、谷胱甘肽硫轉移酶(GSTs)等的基因多態(tài)性以及兒童體內存在固有的基因缺陷等有關。
3.生活方式 飲食習慣與維生素的補充與成人的某些癌癥發(fā)病有關。在兒童的研究主要集中于母親孕期飲食、補充維生素與白血病發(fā)病相關性方面，結果無陽性發(fā)現。嬰兒白血病近80%伴有發(fā)生于11q23染色體上的遺傳學異常，形成MLL融合基因。11q23也常見于應用拓撲異構酶Ⅱ抑制劑所致的繼發(fā)性白血病(AML)。因此Ross等學者推測嬰兒白血病可能與暴露于自然狀態(tài)下的拓撲異構酶抑制劑(包括咖啡因、變種的水果和蔬菜)有關，并進行了多中心的研究，結果未發(fā)現拓撲異構酶Ⅱ抑制劑類食物與各種類型ALL發(fā)病的相關性。但拓撲異構酶Ⅱ抑制劑類食物補充量增加與AML的發(fā)病具有明顯的相關性。最近的體內研究證明，食物中天然存在的生物類黃酮與食品添加成分一樣可引起在MLL基因斷裂點區(qū)域的位點特異的DNA切割。這些結果提示母親攝入生物類黃酮可誘發(fā)MLL基因斷裂并可能在子宮內導致染色體易位，從而導致嬰兒白血病的發(fā)生。吸煙、飲酒，接觸殺蟲劑可增加與MLL基因改變相關的急性白血病的發(fā)病危險。
(二)發(fā)病機制
1.細胞癌基因與病毒癌基因 病毒、電離輻射、化學物質等如何導致白血病，機理并未完全清楚。細胞的增殖、分化和衰老死亡都是由基因決定的，顯然細胞的惡性轉化也必然與基因的某種改變相關聯?，F知動物和人類細胞以及某些種類的病毒株中都存在能誘導正常細胞惡性轉化，并使其獲得新生物特性的腫瘤基因，前者稱為細胞癌基因(cell oncogene)或原癌基因，后者稱為病毒癌基因(virus oncogene)。細胞癌基因原是正?；虻某蓡T，他們在細胞增殖、分化、衰老死亡進程的一定時期起作用，并受內在機制的調節(jié)和節(jié)制，當這些基因異常激活轉為腫瘤基因時，就具有了致癌活性。研究表明病毒癌基因并非是病毒本身固有的，而是在反復感染宿主過程中由宿主細胞的DNA片段通過重組插入到病毒基因組中的。
2.癌基因的激活 細胞癌基因異常激活轉化為癌基因，是通過基因DNA結構的改變和調控失調獲得的。這些包括：
(1)點突變：基因DNA鏈上一個至數個核苷酸序列發(fā)生改變是為點突變，例如癌基因ras就是由細胞癌基因ras突變而來。
(2)染色體重排：由于染色體易位、倒位、缺失等改變導致基因或其調控區(qū)DNA結構和序列改變是癌基因激活的常見方式。典型的例子是Ph染色體的形成，它是t(9;22)(q34;q11)易位形成，即9號染色體上細胞癌基因c-ABL易位到22號染色體上斷裂處并形成BCR/ABL融合基因而激活。
(3)基因擴增：這些基因可復制成多套拷貝，其中部分拷貝脫離染色體形成雙微粒體，部分可再次整合進染色體，因此蛋白產物增加，并可能使細胞惡性轉化。
3.關于抑癌基因 近年研究發(fā)現人體細胞內存在著能夠抑制腫瘤形成的基因，稱為抑癌基因(tumor suppressor gene)，迄今報告的人類抑癌基因有RB，P53，P16，WTI等近十種。由于基因的突變、缺失可致抑癌基因的異常失活，結果往往使細胞癌基因過度表達而發(fā)生細胞轉化。我們曾用PCR-SSCP(single stranded conformational polymorphism)分析和DNA印跡雜交法檢測了31例兒童急性淋巴細胞白血病患兒的P16抑癌基因缺失及點突變情況，結果發(fā)現P16基因缺失率(包括點突變)為25.8%，其中純合子缺失：B-ALL為16%，T-ALL為33%，點突變則兩型中各1例。說明由于基因缺失及點突變導致P16基因滅活，在急性淋巴細胞白血病中有較高的發(fā)生率，提示與疾病的發(fā)生、發(fā)展以及預后都有密切關系。
4.病毒癌基因的致癌機理 誘發(fā)動物和成人T細胞白血病的病毒幾乎都是C型反轉錄病毒，感染宿主細胞后，以病毒的RNA為模板在反轉錄酶和DNA多聚酶作用下合成了雙鏈前病毒DNA，并進一步整合進宿主細胞的DNA中。病毒癌基因整合進宿主細胞后可以被激活表達而誘導細胞惡性轉化，也可以受宿主細胞的遺傳調控處于靜止期，當在射線或化學物質等作用下激活時可誘發(fā)腫瘤。新近提出的病毒基因產物的反式調節(jié)作用從另一方面解釋了HTLV-1型病毒的致癌作用。即這類病毒某些基因能編碼一種特殊的蛋白因子，該因子不僅能增加病毒的復制而且可選擇性啟動宿主細胞的一定基因，例如誘導白介素2(IL-2)及其受體合成增加，進而促使T細胞惡變。
5.關于細胞凋亡 凋亡(apoptosis)是一種基因指導下的細胞主動性自我消亡過程，它是正常胚胎發(fā)生過程和成人組織器官發(fā)育中細胞清除的正常途徑，當凋亡通路受到抑制或阻斷就可使細胞永生化而惡變。凋亡涉及一系列的基因調控，促進凋亡的基因有Fas，Bax，ICE，P53等，抑制凋亡的基因包括Bcl-2，Bcl-XL等。凋亡理論的提出不僅為白血病病因學和發(fā)病機制研究開辟了新領域，而且為白血病的治療和耐藥性研究提供了新思路?，F知許多治療白血病的藥物如阿霉素、順鉑、依托泊苷、放線菌素D、氨甲蝶呤、阿糖胞苷等都能誘導白血病細胞發(fā)生凋亡。曾有研究高三尖杉酯鹼誘導HL-60白血病細胞的凋亡作用，發(fā)現該藥主要是通過激活Fas蛋白，下調Bel-2蛋白，從而啟動凋亡程序的。許多耐藥性研究指出，白血病細胞對誘導凋亡藥物的敏感性與細胞內Bcl-2基因的表達水平有關，Bcl-2表達水平越高則敏感性越差，因此檢測白血病細胞Bcl-2表達水平可衡量化療敏感性和估測預后。
6.MICM分型 近年來對白血病的分子特征研究有很多進展，尤其是分析染色體易位后所形成的嵌合基因，可以較容易地檢出染色體分析未能發(fā)現的少數細胞群的變化，國內外學者開始提出對白血病進行MICM(MIC加分子生物學)的建議。
7.髓系惡性腫瘤的細胞遺傳學特征及臨床意義 依據WHO分型，髓系惡性腫瘤包括了急性髓系白血病(AML)、慢性骨髓增殖性疾病(MPD)、骨髓增生異常綜合征(MDS)在內的一系列累及骨髓髓系細胞的惡性疾病。由于髓系惡性腫瘤的細胞遺傳學特征在疾病的診斷與預后評估方面的應用價值遠遠大于免疫分型及形態(tài)學分類，因此，目前的分型中已將某些特殊類型的疾病根據遺傳學特征單獨分離出來成為一個獨立的亞型。下述著重介紹髓系惡性腫瘤中具有特征性染色體異常的臨床、分子及預后特征。
(1)原發(fā)性急性髓系白血病的細胞遺傳學特征及臨床意義：55%～78%成人AML患者及79%～85%的兒童AML伴有染色體異常。55%的AML病例只以單獨異常出現，其余伴有附加異常。采用高分辨技術，核型異常發(fā)現率高達90%以上。與ALL染色體改變不同的是AML的染色體異常以結構畸變?yōu)橹?，高達39種之多，數量畸變較之淋巴系統(tǒng)血液病無論從種類上，還是從臨床意義上都相對次要。
①特異性染色體結構重排：
A.t(8;21)(q22;q22)與AML1-ET0：
a.臨床特征：t(8;21)(q22;q22)是AML中最常見的特征性染色體異常之一，由Rowley于1973年首次鑒定。約18%的AML，30%～40%的AML-M2患者可檢出此異常。在t(8;21)(q22;q22)異常中，M2占92%，M4 7%，個別為M1型。75%的患者可同時伴有額外染色體的異常，其中以缺失性染色體為最多見(73%)，-X見于半數的女性患者，-Y見于61%男性。9q-為11%，7q-10%， 87.5%，少見 4。形態(tài)學以粒系成熟分化及核漿發(fā)育不平衡為顯著特征，可見Auer小體。1/3病例伴有嗜酸粒細胞增多。細胞化學特征顯示過氧化物酶強陽性、中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)減低、PAS染色在中性粒細胞凹陷區(qū)呈簇狀分布。免疫表型特征，CD34，HLA-DR，CD13，CD33，CD57表達陽性。成人患者年齡偏低，多見于20～30歲。治療完全緩解率高，生存期長，預后良好。兒童患者療效差，預后不良。
b.基因特征：易位導致位于21q22上的AML1基因與8q22上的ETO融合形成AML1-ETO融合基因。AML1基因又稱之為(CBFA2或PEB2αB，RUNX1)，基因產物可以識別多種靶基因啟動子中的特異序列并與之結合，通過激活或抑制靶基因的轉錄而行使其調節(jié)作用。這些靶基因包括白細胞介素-3(IL-3，Interleukin-3)，粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF，Granulocyte-macrophage stimulating factor)，CSF-1受體，髓系過氧化物酶，中性粒細胞特異性酯酶等基因，與造血分化密不可分。AML1介導的轉錄激活機制是通過P300和CBP與其直接結合而實現的。這些輔助激活因子具有內在的組蛋白乙?；D移酶(HAT)的活性，能夠直接結合至另一個組蛋白乙酰基轉移酶P/CAF上，這些HAT共同使染色質相關的組蛋白賴氨酸殘基乙?；?，這樣帶負電荷的組蛋白之間及組蛋白與DNA之間的結構疏散，改變了染色質的結構并導致轉錄激活。AML1也是形成發(fā)育完整的造血系統(tǒng)所必需的，AML1基因剔除的純合子小鼠由于缺乏胎肝和腦出血而死于胚胎期，AML1還可通過激活并刺激細胞周期素D2表達，縮短細胞周期G1期，加速進入S期，從而促進造血干/祖細胞的成熟與分化。ETO編碼一個與哺乳動物同源的果蠅Nervy蛋白。ETO蛋白能直接與核受體輔助抑制因子N-CoR及Sin3A相互作用并招募一個活躍的組蛋白去乙?；?HDAC，histone deacetylase)，形成一個核輔助抑制復合物。在該復合物中，ETO蛋白行使連接蛋白的功能。融合基因產物包含AML1 DNA結合域，而激活域則被ETO取代。AML1-ETO結合至AML1靶序列后，通過AML1-ETO/NcoR/Sin3A/HDAC復合物抑制AML1介導的轉錄激活，呈現顯性負調節(jié)作用。同時AML1/ETO還獲得新的功能，能夠激活抗凋亡基因BC12的表達，抑制細胞的凋亡。
除經典易位外，一些累及8q22及21q22的變異型易位也已被發(fā)現。簡單變異易位如累及21q22的伙伴染色體有2q21，3p14，5q13，13q14，17q22。累及22q22的伙伴染色體有3q22，11q13，16q24，20p13，22q13，19q13等。同時累及8,21以及其他染色體異常，稱為復合變異易位，至今已發(fā)現28余種，臨床上尚無區(qū)別于典型t(8;21)的特征性表現。
B.t(15;17)(q22;q21)與PML-RARA：由Rowley 1977年首次鑒定，可見于70%的APL患者，分子檢測顯示100%APL具有t(15;17)，由于它從未見于其他白細胞亞型和腫瘤，因此成為APL高度特異性細胞遺傳學標志。
a.臨床特征：臨床上有多顆粒型和細顆粒型兩種類型，以多顆粒型常見，約占80%的病例，表現為顆粒粗大，遮蔽于核上。20%的APL為細顆粒型，光鏡難以鑒別，通過電鏡及細胞化學染色可確定。
年輕患者，就診時常有DIC表現，外周血常有三系減少，骨髓以異常早幼粒細胞為主，髓系過氧化物酶強陽性，免疫表型特征：可表達CD13，CD33;HLA-DR，CD2可在細顆粒APL中有表達。本組患者總的療效好，生存期長。
b.基因特征：位于15q21上的RARα基因與位于17q21上的PML基因發(fā)生融合，形成兩個融合轉錄本，即PML/RARα和RARα/PML。PML/RARα可見于100%APL患者中，而PML/RARα只有70%的病例可檢測到。依據PML基因斷裂點的不同可產生3種不同形式的融合轉錄本。
部分資料表明，短型與兒童APL有關，表現為高白細胞、細顆粒，預后差。具有長型或短型APL患者維A酸治療有效;而具有變異型對維A酸敏感性差。
部分資料表明，短型與兒童APL有關，表現為高白細胞、細顆粒，預后差。具有長型或短型APL患者維A酸治療有效;而具有變異型對維A酸敏感性差。
變異易位包括簡單變異易位和復雜變異易位，簡單變異易位通常只累及RARα基因。
PML具有腫瘤抑制功能，RARA具有分化啟動與生長抑制活性，是正常造血所必需的。RARA轉錄調節(jié)作用是通過與視黃醛受體(retinoid X recepor，RXR)結合形成異二聚體，然后結合至許多基因啟動子中的維A酸反應元件(Retinoic acid response elements，RAREs)而調控這些基因的表達。當RARA不與配體結合時，則與N-CoR/mSin3A/HDAC結合形成核輔助抑制復合物，呈現轉錄抑制。當RARA與配體結合后，則脫離核輔助抑制復合物，轉而與具有乙?；D移酶作用的大分子結合，使組蛋白乙?；?，導致染色質結構改變，轉錄激活。PML/RARA可與PML或其他維A酸結合蛋白結合，以顯性負性作用方式抑制野型PML及RARA的功能。PML/RARA與PML結合使PML脫離正常生理定位，失去抑制細胞生長的功能。PML/RARA與RAREs結合，可競爭性抑制RARA與RAREs的結合，不能啟動靶基因的轉錄;PML/RARA與N-CoR/mSin3A/HDAC轉錄抑制復合物高親和力結合，生理水平的全反式維A酸(all-transretinoic acid，ATRA)難以使其解離，使靶基因處于轉錄關閉狀態(tài)，髓系分化阻滯。ATRA的治療原理在于一方面可使PML/RARA降解;另一方面使PML/RARA脫離轉錄抑制復合物，并啟動靶基因的轉錄，誘導細胞分化。
復雜變異易位至今已發(fā)現23種之多，盡管累及除15,17以外的一個或多個染色體，但分子檢測都能發(fā)現PML/RARα融合基因。且這些病例皆能獲得與典型易位相似的維A酸治療療效，從而表明，維A酸的療效與PML/RARα融合轉錄本密切相關。
C.16q異常與CBFB：1983年Arthur和Bloomfild首次描述5例AML患者(AML-M2 3例，AML-M4 2例)骨髓中伴有過量的嗜酸細胞，且這5例患者染色體核型皆有16q-。Le Bea報道18例AML-M4患者伴有嗜酸細胞增高，15例為inv(16)(p13q22)，3例為t(16;16)(p13;q22)。這種嗜酸細胞異常與特征性染色體改變的關系在第4屆國際白血病染色體專題討論會上被確定。最近的WHO髓系惡性腫瘤的分類系統(tǒng)中將伴有16q22異常的AML患者作為獨立的亞型存在。它有3種類型，按出現頻率依次為：inv(16)(p13q22);del(16)(q22);t(16;16)(p13;q22)，三者具有相同的斷裂位點和臨床特征。
該異?？梢娪?%～10%AML及23%AML-M4類型。在AML-M2，M4，M5型少量病例中可檢測到該異常。中位年齡40歲，肝脾腫大，高白細胞，20%～25%患者細胞常超過100×109/L，易有中樞神經系統(tǒng)受累。細胞形態(tài)表現為骨髓除幼稚粒單細胞外，還出現大量異常嗜酸粒細胞，表現為單核細胞樣的核及嗜酸性顆粒中混雜不典型嗜堿性顆粒。血中嗜酸粒細胞在正常范圍。免疫表型可表達全髓標志CD13、干細胞抗原CD34，還表達粒/單標志CD11b，CD11c，CD14，CD33;CD2，HLA-DR也可表達。常見的繼發(fā)性染色體改變 8， 22。分子特征為16短臂編碼平滑肌肌凝蛋白重鏈(Smooth muscle myosin heavy chain，SMMHC)基因與CBFβ融合，形成CBFB-SMMHC融合基因。CBF是一個異二聚體轉錄因子，累及鼠白血病致病及T細胞受體基因表達。CBFB與CBFA形成同二聚體，雖不與DNA結合，但可增強AML1與DNA的結合能力。易位導致融合基因產物大量滯留在胞漿內并與CBFA結合形成異二聚體，阻止CBFA進入核內，干擾CBFA的轉錄激活作用及CBFA與CBFB的協同作用。 D.11q23異常與MLL基因：1980年，Berger及其同事首次報道10例急性粒單細胞白血病(AmoL)伴有高頻率的11q異常。隨后一個較大系列的研究發(fā)現35%AmoL患者有11q異常，且多見于M5a型。Rowley進一步證實11q異常與兒童AML-M5a尤其相關。于是在第4屆白血病染色體專題討論會上確定11q異常、M5型年輕患者之間的相關性。最新WHO分型將其確定為AML伴有11q23(MLL)異常。
5%～6%AML，22%AML-M5，85%經拓撲酶Ⅱ抑制劑治療后繼發(fā)性AML可見到11q23異常。常見的易位形式按出現頻率依次為：t(9;11)(p21;q23)，t(6;11)(q26;q23)，t(10;11)(p11-15;q23)，t(11;17)(q23;q21)，t(11;19)(q23;p13-1)，t(11;19)(q23;p13-3)等。t(4;11)(q21;q23)主要見于ALL。近年來發(fā)現的MLL部分串聯重復是11q23異常的另一種形式。
a.t(9;11)(p22;q23)：是11q23異常中最常見的易位形式。歐洲11q23協作組總結108例AML患者，占總11q23異常的19.64%; 8是其最常見的附加異常。75%為AML-M5型，尤以M5α常見。表達CD13，CD33，CD11，CD14，CD15等髓系抗原，半數患者表達CD34，1/4患者協同表達B系標志CD10，CD19?？偟念A后良好。但患者的年齡，白細胞計數，有無中樞神經系統(tǒng)累及也決定了患者的預后差異。低白細胞計數，年齡1～9歲，無CNS累及預后最佳。易位導致9p22上的AF9與11q23上的MLL基因融合形成MLL-AF9融合基因。
b.t(10;11)(p11-15;q23)：主要見于AML-M5型患者，兒童多見，80%患者<3歲。免疫表型特征：CD13 ，CD33 ，CD11 ，CD14 ，TdT-，CD7-，半數CD34 ，個別病例CD10 ，CD19 ，CD56 。預后不良。在該類型中，除經典易位外，變異復雜易位更常見，如插入倒位invins(10;11)，inv(11)t(10;11)等。分子水平上顯示MLL-AF10融合基因形成。 c.t(11;19)(q23;p13.1)和t(11;19)(q23;p13.3)：t(11;19)(q23;p13.1)占11q23異常的3.8%，為AML特征性異常，年齡以成人為主。白細胞 20×109/L，FAB分型M4或M5，免疫表型為CD13，CD33，CD14，CD15，CD11，HLA-DR表達陽性。預后不良，2年無病生存率50%，。易位導致MLL-ELL融合基因形成。
t(11;19)(q23;p13.3)占11q23異常的5.8%，可見于ALL、AML-M4、M5、M1、M2，以小于1歲的嬰兒多見。中位生存期17.6個月。易位導致MLL-ENL融合基因形成MLL基因又稱為ALL1或HRX基因，全長大于100kb，在12～15kb之間有多個大尺寸的轉錄本。MLL蛋白包含2個潛在的DNA結合基序(鋅指和AT鉤)，一個轉錄激活域和一個抑制域。該蛋白與果蠅的triothorax基因產物同源，而triothorax基因產物是一個轉錄因子，能夠調節(jié)胚胎發(fā)育與組織分化，因此推測MLL基因也具有調節(jié)造血細胞發(fā)育的功能。MLL基因斷裂點通常發(fā)生于外顯子5～11，共8.5kb的斷裂點簇區(qū)，易位導致在衍生11q上保留了MLL基因的5’端序列并融合伙伴基因的3’端序列，融合蛋白內保留了MLL的AT鉤與抑制域，但激活域丟失。盡管MLL融合基因的致白血病的詳細機制尚未明確，證據顯示融合蛋白擾亂了野生型MLL調節(jié)HOX基因表達，與白血病致病有關。含有MLL-AF9嵌合基因的小鼠能夠導致AML發(fā)生，但單純的MLL基因的紊亂并不致病，表明伙伴染色體的基因在白血病致病中是必需的。
E.t(6;9)(p23;q34)：AML中占2%，主要為M2型，其次為M4。最初描述是以骨髓中正常嗜堿粒細胞增多為特征。20%患者有既往MDS病史。年輕患者(20～30歲)，預后差。
分子特征：由位于9q34的CAN基因與6q23的DEK基因融合，CAN基因是產物核孔復合物的一部分，能夠運送RNA及蛋白質穿過核膜。
F.inv(3)(q21q26)：包括inv(3)(q21q26)，t(3;3)(q21;q11q26)，t(3;3)(q21;q26)，inv(3)(q21;q26)，del(3)(q12q21)，t(1;3)(p36;q21)等多種形式。此型約占1%AML，年輕患者，既往有MDS病史，可見于M1、M4、M6、M7等。表現為血小板計數增多，骨髓巨核細胞增多且形態(tài)異常。預后差。中位生存期6.5個月。累及的基因是位于3q26上的EVI1，該基因正常情況下并不表達，染色體重排導致EVI1連接到3q21的ribophorin基因的增強子元件，使之激活，導致異常表達。EVI1是一個轉錄因子，在其N末端包含一個7鋅指域，中央區(qū)包含一個3鋅指域，遠離中央區(qū)是一個酸性域。通過該轉錄因子誘導的基因異常表達可能是白血病致病機制。
t(3;5)(q21;q31)：1/4患者為M6，骨髓三系病態(tài)造血，巨核細胞異常。與inv(3)不同的是患者血小板無增多，但有高風險發(fā)生Sweet綜合征傾向。累及5q34 NPM基因。
G.t(9;22)(q34;q11)：少見類型，發(fā)生率少于1%，主要見于AML-M1，少數為M2。預后惡劣。分子特征為BCR/ABL形成。
H.t(7;11)(p14;p15)：少見類型，絕大多數病例形態(tài)學上診斷為AML-M2，少數為M4型。臨床上突出特征為三系病態(tài)造血并出現巨大的成熟粒細胞，伴有pseudo-pelger-huüt核異常。分子特征為位于11p15上的NUP98與7p15上的HOXA9發(fā)生重排形成NUP98-HOXA9融合基因。
I.t(8;16)(p11;p13)：少見，以原始細胞吞噬紅細胞為特征，但不伴嗜酸粒細胞增多。年輕患者居多，常有髓外浸潤。預后差。分子特征為8p11上的MOZ基因與16p13上的CBP融合形成MOZ-CBP融合基因。
J.t(1;22)(p13;q13)：僅見于小兒M7，其中28%兒童M7和67%的嬰兒M7。
K.t(16;21)(p11;q22)：年輕患者(MA 22歲)，FAB各亞型均見，預后差(MS 16個月)。
分子特征：ERG(21q22)與TLS/FUS(16p11)融合。
L.t(16;21)(q24;q22)：其融合基因AML1-MTG16產物功能與t(8;21)(q22;q22)的AML1/MTG8相似，可能為t(8;21)的變異。
M.12p異常：包括單純缺失和與其他染色體發(fā)生易位，斷裂點常發(fā)生在12p12-13。臨床上以伴有嗜堿粒細胞增多的M2型為特征，但某些類型的易位表現為原始細胞發(fā)生階段更原始。t(4;12)(q11-12;p13)是一個少見的易位形式，但具有共同的臨床特征。表現為三系病態(tài)造血，過氧化物酶活性低，骨髓或外周血巨核細胞及血小板發(fā)育停滯，免疫分型顯示一個不成熟的表型特征，表達CD7、CD13、CD33、CD34及HLA-DR。推測該易位發(fā)生于較早期的髓系定向干細胞。預后不良。
N.其他結構異常：del(20)(q11，2q13.3)可見于2%～3%的AML患者，預后差。t(1;7)(p10;p10)通常有白前病史。9q-常作為一個附加異常出現。
②染色體數目異常：
A.三體8：三體8是AML中最常見的數目異常，可見于20%的病例，作為一個孤立異常， 8經常出現于AML-M5、M4、M1，少見于M3。作為一個附加異?？梢娪诟鞣N類型。 8異常AML預后中等。
B.三體4：少見類型，多見于AML-M4，部分報道認為該易位的發(fā)生與既往致畸變劑接觸史有關。多數合并額外染色體異常，如 8。病人預后差。
C.其他三體：21-三體作為一個孤立異常常見于AML-M2，預后差。 9， 22， 11， 13， 19， 6也有報道。
D.-7：檢出頻率僅次于三體8，伴單體7患者可能與接觸化學或其他毒性物質有關。家族性白血病可見單體7。兒童單體7綜合征表現為診斷時為白血病前期然后逐漸演變到AML，預后差，經常伴有感染。
E.-5/5q-：不及在MDS常見，常伴有1L-4、1L-5基因缺失。
7.治療相關性急性髓系白血病的細胞遺傳學 某些疾病如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、類風濕性關節(jié)炎、癌癥、腎移植等接受化療和(或)放療后可繼發(fā)治療相關性白血病。在這些白血病中也呈現出特征性染色體改變。然而，不同治療藥物所致白血病的類型及染色體畸變亦不同。烷化劑所致的治療相關性白血病最為常見，通常有一個5年左右的潛伏期，在呈現明顯的白血病特征前多伴有MDS特征，生存時間短(中位生存期8個月)。染色體異常以5，7號染色體改變?yōu)橹?，表現為-5/5q-、-7/7q-。5q31是5q-常見的缺失區(qū)域，7q-常見的缺失區(qū)域有2個：7q11-22和7q22-36。另一類型治療相關性白血病是拓撲異構酶Ⅱ抑制劑治療腫瘤所致的白血病，潛伏期短(1～2年)，無MDS前期表現，AML-M5、M4多見，染色體異常通常累及11q23、22q11。相應的MLL、AML1基因發(fā)生改變。第3類以乙雙嗎啉為代表，治療牛皮癬導致高頻率的AML-M3發(fā)生，染色體異常為t(15;17)。