小兒骨髓增生異常綜合征

(一)發(fā)病原因
本病的病因未明，但多種因素如病人的敏感性、年齡、性別、發(fā)病前接觸致白血病物質(zhì)和感染等均可能導(dǎo)致MDS。
1.分型 1982年，F(xiàn)AB協(xié)作組確定了MDS的名稱，將此綜合征分為5型。結(jié)合國內(nèi)實踐，在1994年成都全國小兒白血病和惡性淋巴瘤研討會上，對MDS作具體分型如下：
(1)難治性貧血(RA)：骨髓中原始+早幼粒細(xì)胞(下稱原+早)<5%，血中原+早<1%。
(2)難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞(RARS)：骨髓及血象似RA，但骨髓中出現(xiàn)環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞>15%。
(3)難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)：骨髓中原+早5%～20%，血中原+早<5%。
(4)難治性貧血伴原始細(xì)胞增多在轉(zhuǎn)變中(RAEB-T)：符合下述任一項即可診斷：①血中原+早>5%;②骨髓中原+早20%～30%;③不成熟細(xì)胞中出現(xiàn)Auer小體。 (5)慢性粒單細(xì)胞白血病(CMML)：骨髓象及血象似RAEB，但血中單核細(xì)胞≥1.0×109/L，在兒科現(xiàn)稱之為幼年型粒-單白血病(JMML)。
2.染色體異常 1994年國際幼年型粒-單核細(xì)胞白血病工作組制訂的JCML最低診斷標(biāo)準(zhǔn)則為：
(1)白細(xì)胞計數(shù)>13×109/L。
(2)單核細(xì)胞絕對值>1×109/L。
(3)外周血有不成熟粒細(xì)胞(原始、早幼、中幼)。
(4)骨髓穿刺液涂片原始細(xì)胞<0.30。 (5)除外t(9;22)(q34;21)或bcr/abl重排。-7是兒童MDS最常見的，通常也是惟一的染色體異常。原發(fā)性兒童MDS有-7者占40%，伴發(fā)先天或遺傳異常的兒童MDS常出現(xiàn)-7。Imo7S特指發(fā)生在4歲以下嬰幼兒的-7綜合征。男性多見，男女比為4.7∶1。外周血白細(xì)胞和單核細(xì)胞增多，貧血，血小板減少，常見幼稚紅細(xì)胞及幼稚粒細(xì)胞，骨髓呈骨髓增殖性疾病特征?；純航?jīng)常發(fā)生感染，肝、脾、淋巴結(jié)腫大，多很快轉(zhuǎn)化為AML。
(二)發(fā)病機(jī)制
MDS存在原癌基因突變、骨髓體外培養(yǎng)異常以及細(xì)胞遺傳學(xué)變異均提示本病屬克隆性疾患。通過對RAS女性患者的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G-6-PD)同工酶檢查，發(fā)現(xiàn)其紅細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞及B、T淋巴細(xì)胞只有A型同工酶，從而證實本病的克隆性。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所蔣其波檢查了51例MDS染色體，25例有異常核型，其中6例為同樣的異常核型，也提示MDS為克隆性病變。通過原位雜交法檢查11例7單體(-7)MDS患者，發(fā)現(xiàn)T、B淋巴細(xì)胞只有1.9%為-7陽性，證實此11例MDS病變始于髓系干細(xì)胞而非多能干細(xì)胞。從建立細(xì)胞系分析原來MDS病變水平的方法，又發(fā)現(xiàn)部分MDS的病變發(fā)生于能分化為髓系及B淋巴細(xì)胞系的祖細(xì)胞。在白血病前期，癌細(xì)胞克隆已經(jīng)建立并表達(dá)為部分有效造血。Baskind認(rèn)為，MDS的發(fā)病至少有兩個步驟，先為某種因素使遺傳型不穩(wěn)定的多能干細(xì)胞克隆性增生，其后另一因素使其子代發(fā)生染色體異常?？赡苄枰嗖襟E才能成為失去控制的惡性增生。牽涉到生長調(diào)節(jié)基因(如ras，fms)的體細(xì)胞突變多處于繼發(fā)髓系白血病發(fā)病的早期。ras突變率因MDS的類型而異，以CMML的突變率最高。有ras突變者最易發(fā)展為AML。低于正常的克隆性生長以及造血前體細(xì)胞的損傷性突變可隨MDS至AML的演變而進(jìn)一步惡化。體外試驗表現(xiàn)為集簇與集落的比率增加，所有造血前體細(xì)胞的克隆形成能力減低或缺乏。應(yīng)用GM-CSF或G-CSF來刺激GM-CFU，有72%～89%MDS病人表現(xiàn)異常。 MDS伴有貧血的病人可見促紅細(xì)胞生成素增加，但體外試驗紅系的克隆生長以及對促紅素的反應(yīng)不良。體外生長類型的改變以及出現(xiàn)其他非整倍體克隆可能預(yù)示白血病的轉(zhuǎn)化。上述研究還提示，集落刺激因子反應(yīng)性減低和骨髓內(nèi)有效含量的可利用性減低可能是MDS病人某些細(xì)胞減少的原因。 MDS病人約有45%發(fā)生核型異常，以RAEB和RAEI-T亞型居多，按頻率多少依次為7單體、5q-、8-三體、-Y、1異常、7q-、17異常、12p-和20異常是主要的核型缺陷。如出現(xiàn)復(fù)雜異常和7單體提示白血病的發(fā)生率高。核型畸變多見于MDS的晚期。有關(guān)MDS與白血病的關(guān)系，多數(shù)認(rèn)為MDS如不死于血細(xì)胞減少所致合并癥，都將發(fā)展為白血病。醫(yī)科院血液學(xué)研究所觀察的54例MDS，87%向白血病演變。Koefller等觀察了液體培養(yǎng)中的MDS骨髓細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它們確能緩慢成熟。也觀察了大量分裂期的細(xì)胞核型，幾乎都帶有原來惡性克隆的標(biāo)志，表明即使在MDS時白血病的惡性克隆已經(jīng)建立，且比正常生長占優(yōu)勢，但仍能部分地有效造血，隨著惡性克隆的成熟障礙逐漸加重，最后完全不能成熟，遂發(fā)展為白血病。兒童MDS有40%～45%的RAEB和RAEP-T轉(zhuǎn)化為白血病，但RA和RAS轉(zhuǎn)化為白血病僅見于5%～15%。Oertel通過對CD34 細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，隨著MDS的進(jìn)展，CD34 細(xì)胞陽性率逐漸升高。Siitonen研究了c-kit原癌基因mRNA在MDS患者中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)RA組(0.377)、RAEB/RAEB-T組(1.060)明顯高于正常對照組(0.193)，由此認(rèn)為c-kit在MDS的高表達(dá)可能預(yù)示向AML進(jìn)展。