小兒脊髓性肌萎縮

(一)發(fā)病原因
病因尚未明確。根據(jù)家系分析，大多數(shù)學者認為是常染色體隱性遺傳，小部分為基因突變引起，是否有生化的缺陷尚不清楚。本病3型都是常染色體5q12-14等位置基因異常。男女均可患病，一般男性多于女性，患兒的同胞中常見此病。由于存在基因缺陷，胚胎早期脊髓前角細胞正常，凋亡過程病理性延續(xù)，使患者生后運動神經(jīng)元不斷變性壞死。
(二)發(fā)病機制
1.發(fā)病機制 1990年Gillian等報道SMA基因位點在染色體5q11.2-11.3。1994年Meli等發(fā)現(xiàn)嚴重型SMA(Werdnig-Hoffmann型)患者在5q11.2-11.3發(fā)生較大的基因突變，而輕型患者(Kugelberg-Welander型)則無基因突變或突變較輕。
目前發(fā)現(xiàn)的與SMA相關(guān)的基因有2種，即神經(jīng)元凋亡抑制蛋白基因(neuronal apoptosis inhibitory protein，NAIP)和運動神經(jīng)元存活基因(survival motoneuron，SMN)。NAIP基因定位于5q13區(qū)，67%的SMA患者發(fā)生此基因突變，相比之下正常人群中突變率僅2%。SMN基因也定位于5q13區(qū)，約98%以上的SMA患者發(fā)生此基因突變。5q13區(qū)存在2個SMN等位基因：SMN1和SMN2，只有SMN1基因的純合缺失才會導致SMA，而SMN2基因的純合缺失則出現(xiàn)在5%的正常人群中。96%的SMA患者提示有SMN1基因突變，而4%并非與5q13連鎖。5q13連鎖的SMA患者中，96.4%顯示SMN1外顯子7和8或者外顯子7出現(xiàn)純合缺失。SMN基因有多種拷貝[SMNt(telomeric)、SMNc(centromeric)]，以及不同外顯子缺失的遺傳異質(zhì)性，給SMA的研究帶來了巨大的挑戰(zhàn)。有關(guān)SMN基因拷貝數(shù)與臨床癥狀的嚴重程度的相關(guān)性尚在觀察中。正常人的每個SMNt和SMNc都有2個等位基因，SMNt的2個等位基因的突變可能與疾病有關(guān)，而SMNc的突變與疾病很少或沒有關(guān)聯(lián)。目前研究表明在部分SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型患者中SMNt轉(zhuǎn)化為SMNc，意味著隨著SMNc拷貝數(shù)增加臨床癥狀的嚴重程度降低。
已知SMN基因的產(chǎn)物能與RNA結(jié)合蛋白相互作用，但其確切功能尚未闡明。與正常人群相比反應(yīng)產(chǎn)物在SMA-I型患者的神經(jīng)元中缺失，而在SMA-Ⅱ型和SMA-Ⅲ型中減少。如果這些研究被進一步證實將為了解SMA的發(fā)病機制邁出重要一步。正是由于基因的突變、轉(zhuǎn)化引起脊髓前角運動神經(jīng)元和腦干運動神經(jīng)核變性，最終導致肌無力、肌萎縮。
2.病理改變 各型SMA有不同的病理特點：
(1)SMA-Ⅰ型：肌肉病理特征是存在著大組分布的圓形萎縮肌纖維，常累及整個肌束;亦見肥大纖維散在分布于萎縮纖維之中。兩型纖維均可受累，并呈不完全同型肌群化。萎縮肌纖維與那些未成熟纖維以及發(fā)育障礙呈胚胎期肌纖維的外觀相似，有作者稱此為胚胎型或嬰兒型肌纖維。
(2)SMA-Ⅱ型：肌肉病理形態(tài)改變類似SMA-Ⅰ型，但大組萎縮肌纖維不常見，而同型肌群化現(xiàn)象則更為突出。一些年齡稍大，進入相對穩(wěn)定期的患兒，可出現(xiàn)繼發(fā)性肌性損害改變，包括中央核增多、肌纖維撕裂等現(xiàn)象。
(3)SMA-Ⅲ型：本型在肌肉病理上可有多種表現(xiàn)。某些病例僅顯示輕微變化，如小組同型肌群化，少量萎縮肌纖維等;其形態(tài)大致正常。多數(shù)嚴重病例，肌肉活體組織檢查表現(xiàn)與病期相關(guān)。兒童早期，以萎縮小纖維為主，可見同型肌群化。病程后期，以同型肌群化為主要特征，合并成組或成束小點狀萎縮肌纖維。本型肌纖維肥大改變十分突出，直徑可達100～150μm，常合并繼發(fā)性肌原損害，包括纖維撕裂、中央核改變、NADH染色見蛾噬樣及指紋狀纖維、少量壞死和再生纖維、巨噬細胞浸潤以及間質(zhì)脂肪結(jié)締組織增生等。