遺傳過(guò)敏性皮炎

(一)發(fā)病原因
本病病因甚為復(fù)雜。一般認(rèn)為本病的發(fā)生與遺傳、免疫以及生理和藥理性介質(zhì)反應(yīng)異常有關(guān)。目前看來(lái)這三者是密切關(guān)聯(lián)的，很可能是某些遺傳控制的基本環(huán)節(jié)缺陷和障礙在多方面的表現(xiàn)。
1.遺傳學(xué)方面 約70患者有家族遺傳過(guò)敏史。在雙親調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，雙親均有遺傳過(guò)敏表現(xiàn)的子女發(fā)生遺傳過(guò)敏性疾病的比雙親中只有一位有遺傳過(guò)敏表現(xiàn)的發(fā)生率要高，分別為81%對(duì)59%。孿生學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，單卵雙生中發(fā)病的一致性比雙卵雙生的高達(dá)3倍之多。關(guān)于遺傳的方式尚有異議，曾提及常染色體顯性或隱性遺傳，都沒(méi)有獲得一致的意見(jiàn)。研究提示，與AD有關(guān)的肥大細(xì)胞胃促胰酶(chymase)基因在染色體14q11、2上以及與呼吸道過(guò)敏有關(guān)的基因在染色體11q13上，支配了IgE的大量合成，但均尚未被確認(rèn)。目前認(rèn)為，AD的各種臨床癥狀的出現(xiàn)是多基因遺傳因素和環(huán)境因素的影響起著相當(dāng)重要的作用。
2.免疫學(xué)方面 免疫反應(yīng)異常表現(xiàn)在過(guò)敏性反應(yīng)和細(xì)胞免疫缺陷的2個(gè)方面。
(1)過(guò)敏性反應(yīng)：
①與過(guò)敏性疾病的關(guān)系密切：約70患者本人患有支氣管哮喘和(或)過(guò)敏性鼻炎。通常皮損出現(xiàn)最早，其次為哮喘，最遲出現(xiàn)的是過(guò)敏性鼻炎。皮損與哮喘常有交替出現(xiàn)的趨勢(shì)，即當(dāng)皮損發(fā)作時(shí)哮喘緩解，或皮損緩解后哮喘發(fā)作，此種所謂器官轉(zhuǎn)移現(xiàn)象的機(jī)制尚不清楚。也有不少病例哮喘與皮損的發(fā)作呈平行關(guān)系。在AD患者有易患過(guò)敏性蕁麻疹、血管性水腫、結(jié)膜炎以及過(guò)敏性藥物反應(yīng)的報(bào)道，但結(jié)果并不一致。
②食物過(guò)敏：主要發(fā)生在AD患兒，常引起過(guò)敏的食物有蛋、牛奶、海產(chǎn)品類(lèi)，也有對(duì)果汁、堅(jiān)果等過(guò)敏者。皮試(如挑撥試驗(yàn))和放射過(guò)敏吸附試驗(yàn)(RAST)陽(yáng)性并不可靠。再暴露試驗(yàn)有一定可靠性，特別是在重復(fù)后獲得一致結(jié)果的。反應(yīng)包括在暴露后15min出現(xiàn)瘙癢，1～2天皮疹加劇或出現(xiàn)新的皮損。食物過(guò)敏原尚可產(chǎn)生的接觸性過(guò)敏表現(xiàn)為蕁麻疹反應(yīng)，但不激發(fā)出AD的皮損。
③吸入物過(guò)敏：可以是AD患者皮損惡化的原因，其中包括花粉、動(dòng)物毛、真菌、屋塵、塵螨等，對(duì)塵螨近年來(lái)已引起充分的注意。用這些吸入性變應(yīng)原，約在80%患者可產(chǎn)生Ⅰ型過(guò)敏皮試的陽(yáng)性反應(yīng)，在有嚴(yán)重皮損者表現(xiàn)得更明顯，但暴露試驗(yàn)陽(yáng)性率不高，因此皮試陽(yáng)性的可靠性引起懷疑。皮試陽(yáng)性率高的原因尚不夠清楚。
④異常的血清免疫球蛋白(Ig)：主要表現(xiàn)為高IgE水平。IgE曾有反應(yīng)素之稱(chēng)，在AD患者80%以上升高，特別是伴有呼吸道過(guò)敏者升高更明顯。單有呼吸道過(guò)敏的IgE升高常不如僅有AD的明顯。IgE升高不僅與血清總IgE增高、吸入性或食入性抗原的特異性IgE增加有關(guān)，而且與抗原遞呈細(xì)胞(APC)以及嗜酸粒細(xì)胞(EOS)上的IgE受體的數(shù)量增加有關(guān)。IgE升高的程度大致與皮損的嚴(yán)重度和廣度平行。隨皮損緩解IgE逐步下降，通常在皮損恢復(fù)1年后IgE才降至正常水平。IgE在AD的致病意義尚不明確。有些情況并不支持IgE與AD的表現(xiàn)有直接聯(lián)系，如：
A.IgE的升高不總是在伴有濕疹性皮損的患者見(jiàn)到;
B.AD可以無(wú)IgE的升高，并可發(fā)生在無(wú)丙種球蛋白血癥者;
C.IgE的水平不總是與AD的嚴(yán)重度和廣度一致;
D.IgE中介的是風(fēng)團(tuán)性損害而非濕疹性皮損。因此，IgE是AD的一種非特異性表現(xiàn)，反映了免疫調(diào)節(jié)的失常。
有報(bào)道在高IgE甚或正常IgE的AD患者外周血中可以測(cè)得高沉降系數(shù)的復(fù)合性IgE循環(huán)物，后者可能是與抗原或抗球蛋白復(fù)合組成，如IgE與IgG和C3形成免疫復(fù)合物，也可形成IgE抗IgE復(fù)合物，繼而沉積在皮膚內(nèi)引起肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺及其他介質(zhì)而產(chǎn)生病變。IgE復(fù)合物與本病的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。
關(guān)于其他免疫球蛋白的水平，一般認(rèn)為IgG、IgM、IgD可輕度增高或正常。在嚴(yán)重的濕疹患者中IgG可能因皮膚感染而增高，AD患兒中IgG4的增加與少量的IgE抗卵蛋白有關(guān)。AD患者IgA降低的發(fā)生率較高，特別是在3個(gè)月內(nèi)嬰兒，IgA的降低對(duì)以后發(fā)生AD的可能性較大。一般認(rèn)為，IgA的缺乏，削弱了腸道黏膜的屏障作用，此時(shí)嬰兒喂以具有較強(qiáng)變應(yīng)原性食物如牛奶、雞蛋，就有可能引入變應(yīng)原，刺激機(jī)體產(chǎn)生AD。但在無(wú)暫時(shí)性IgA低下的嬰兒可以照樣產(chǎn)生AD的事實(shí)，提示嬰兒發(fā)生變應(yīng)性致敏的過(guò)程中，有其他的機(jī)制參與。
(2)細(xì)胞免疫缺陷：
①淋巴細(xì)胞免疫功能缺陷：
A.外周血T淋巴細(xì)胞的低下：近年來(lái)，應(yīng)用了針對(duì)T細(xì)胞抗原的單克隆抗體進(jìn)一步鑒定了全T細(xì)胞(CD3)、T輔助細(xì)胞(CD4)和T抑制細(xì)胞(CD8)，不論在小兒或成人均可見(jiàn)到CD8 T細(xì)胞絕對(duì)數(shù)和相對(duì)百分比的低下，使T細(xì)胞總的數(shù)量減少。曾有作者在遺傳過(guò)敏性皮炎患者的正常新生兒中也測(cè)得了淋巴細(xì)胞低下，提示在AD患者中存在著遺傳限定的原發(fā)的T淋巴細(xì)胞缺陷。
B.外周血淋巴細(xì)胞對(duì)致有絲分裂原如植物凝集素(PHA)、刀豆素A(Con A)和美洲商陸(PWM)的刺激反應(yīng)降低，對(duì)一些抗原的反應(yīng)如念珠菌素、結(jié)核菌素和單純皰疹抗原、鏈球菌毒素、屋塵螨抗原等也降低。隨著皮損消退，反應(yīng)增強(qiáng)。在體外培養(yǎng)2～4天后淋巴細(xì)胞對(duì)PHA反應(yīng)的功能缺陷得以逆轉(zhuǎn)，因此，推測(cè)細(xì)胞功能的缺陷可能是由于細(xì)胞發(fā)育不成熟或分化不全的緣故。
C.遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)缺陷：AD患者對(duì)一系列抗原如結(jié)核菌素、雙鏈酶、念珠菌素等遲發(fā)皮內(nèi)試驗(yàn)反應(yīng)降低或缺乏。臨床上AD患者的過(guò)敏性接觸性皮炎的發(fā)生率較正常低或接近正常，對(duì)二硝基氯苯(DNCB)斑貼試驗(yàn)反應(yīng)明顯低下，尤其在嚴(yán)重的AD中更顯著。
②中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞功能缺陷：
A.趨化性低下：在AD患者的發(fā)作期明顯，恢復(fù)期迅速提高。常在嚴(yán)重的AD患者表現(xiàn)突出。這種趨化性低下僅是部分或輕度的，因此當(dāng)葡萄球菌入侵皮膚，早期不出現(xiàn)明顯反應(yīng)，直至緩慢趨化的白細(xì)胞大量聚集后才形成膿皰或膿腫。薛氏(1993)等研究提出，患者有遺傳性中性粒細(xì)胞中的嗜天青顆粒(AG)的髓過(guò)氧化物酶(MPO)和溶酶體酶缺陷，被吞噬的物質(zhì)降解不全，導(dǎo)致抗原性物質(zhì)蓄積，成為遺傳過(guò)敏性疾病的重要始動(dòng)病因。
B.抗體依賴(lài)細(xì)胞中介細(xì)胞毒(ADCC)功能低下：實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞結(jié)合靶細(xì)胞的能力正常，但吞噬功能、釋放溶菌酶及細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生還原性氧基的能力降低，活化細(xì)胞毒功能方面有缺陷。AD的自然殺傷細(xì)胞(NK)數(shù)量減少，NK的活性下降。這些均可能與AD患者過(guò)量產(chǎn)生PDE和前列腺素E(PGE2)所形成的抑制效應(yīng)有關(guān)。
由于上述免疫缺陷，在AD臨床表現(xiàn)方面出現(xiàn)多種易感染情況，如病毒(皰疹、疣)、真菌(慢性癬病)、細(xì)菌(化膿性球菌)等感染是不難理解的。
(二)發(fā)病機(jī)制
在發(fā)病機(jī)制方面主要表現(xiàn)為L(zhǎng)angerhans細(xì)胞(LC)表面分子的異常表達(dá)及其和T淋巴細(xì)胞活性增高，免疫細(xì)胞因子的調(diào)控失常和T淋巴細(xì)胞亞群失衡，以及IgE的超量合成。
1.LC和T淋巴細(xì)胞 用直接免疫熒光技術(shù)檢測(cè)了我們病例皮膚中帶免疫球蛋白陽(yáng)性淋巴細(xì)胞數(shù)，發(fā)現(xiàn)在AD患者約有半數(shù)以上病例有或無(wú)皮損處的皮膚真皮乳頭層中均有IgE陽(yáng)性淋巴細(xì)胞。AD皮損表現(xiàn)為真皮內(nèi)LC數(shù)量增多、表皮內(nèi)LC的表型異常(即表真皮均表現(xiàn)相同的表型：高濃度CDla及CDlb、CD36陽(yáng)性)、異常表達(dá)網(wǎng)狀細(xì)胞標(biāo)記RFD-1，呈具有自身活化T細(xì)胞的超敏狀態(tài)。正常皮膚的LC有3種IgE受體：FcεRⅠ、FcεRⅡ(CD23)和IgE接合蛋白。在AD、LC上具有高親和力的FcεRⅠ表達(dá)明顯增強(qiáng)，通過(guò)結(jié)合特異性IgE其攜帶的變應(yīng)原和抗原特異性T細(xì)胞之間起著重要的相互作用。我們和其他作者均報(bào)道，可溶性白介素-2受體(SIL-2R)在AD血清中升高，提示在AD，T細(xì)胞處于活化狀態(tài)。以上這些說(shuō)明AD的主要抗原遞呈細(xì)胞(LC)和免疫活性細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞)均存在著超敏的細(xì)胞基礎(chǔ)。
2.免疫細(xì)胞因子調(diào)控失常及T淋巴細(xì)胞亞群失衡 AD的單核細(xì)胞可能由于下述環(huán)核苷酸環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)失常以致影響T細(xì)胞分化的細(xì)胞因子異常如IL-10產(chǎn)量增高。同時(shí)AD的LC處于超敏狀態(tài)，遞呈處理過(guò)的異種抗原，以及結(jié)合了超抗原如最常見(jiàn)的為金葡菌腸毒素，可激發(fā)皮損內(nèi)的T細(xì)胞。經(jīng)過(guò)活化的LC反復(fù)刺激，T淋巴細(xì)胞趨向分化成抗原誘導(dǎo)的抗原特異性THz細(xì)胞，并產(chǎn)生大量的IL-4,IL-5和IL-13及極少量的IFN-γ。IL-4和IL-13可刺激B細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)產(chǎn)生IgE及LC細(xì)胞表面IgE受體的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)IgE的形成。IL-5誘導(dǎo)的EOS，在皮損處活化、部分脫顆粒，釋放陽(yáng)離子蛋白和主要堿基蛋白(MBP)，促成組織的損傷而加重皮損。AD的單核細(xì)胞所產(chǎn)生的過(guò)量PGE2也能抑制Thl釋放IFN-γ，并能直接作用于B細(xì)胞增加IgE的合成。被激活的肥大細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子(TNF)也能抑制Thl。因此AD細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)異常，對(duì)抗原的反應(yīng)表現(xiàn)為T(mén)H2的活性大于TH1，造成了嚴(yán)重的Th1和Th2的失衡。
3.IgE的超量合成 動(dòng)物和人的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證明，IgE主要由表面攜帶IgE的B淋巴細(xì)胞在AD外周產(chǎn)生。并受T細(xì)胞產(chǎn)生的，對(duì)IgE調(diào)控的細(xì)胞因子所控制，如TH2細(xì)胞產(chǎn)生的IL-4和IL-13。
4.其他
(1)神經(jīng)方面：AD表現(xiàn)為一些神經(jīng)纖維分布的異常和神經(jīng)肽活性的增強(qiáng)。神經(jīng)肽P物質(zhì)可誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒、釋放組胺，產(chǎn)生風(fēng)團(tuán)，并可能與白細(xì)胞浸潤(rùn)及瘙癢有關(guān)，這可解釋精神壓力加重AD的皮膚炎癥。AD皮損顯示，血管活性小腸肽(VIP)含量升高，P物質(zhì)水平下降，這兩者在免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)和性能上有差異。P物質(zhì)刺激淋巴細(xì)胞增殖以及單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，VIP則抑制淋巴細(xì)胞增殖和NK細(xì)胞活性，兩者的失衡也可能是AD皮膚免疫應(yīng)答存在缺陷的因素之一。
(2)必需脂肪酸(EFA)代謝異常：EFA能控制表皮的增殖及調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫以維持皮膚的屏障功能。AD臨床表現(xiàn)為干皮癥，可能與皮膚中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺的減少，引起表皮細(xì)胞功能的改變和促進(jìn)炎癥的發(fā)生有關(guān)。
總之，關(guān)于AD的病因和發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，今后的研究趨向必然是上述各種機(jī)制緊密聯(lián)系起來(lái)的探討。