腎上腺皮質(zhì)功能減退癥

(一)發(fā)病原因
1.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，即艾迪生(Addison)病，于1856年被命名，是一種歷史悠久的內(nèi)分泌病，患病率不高。在美國(guó)為39/100萬人，在英國(guó)和丹麥為60/100萬人。由于獲得性免疫缺陷綜合征的流行和惡性腫瘤病人存活期的延長(zhǎng)，艾迪生病的發(fā)病率有抬頭的趨勢(shì)。我國(guó)尚無確切的流行病學(xué)資料。男性略少于女性。
(1)腎上腺結(jié)核：在發(fā)達(dá)國(guó)家，腎上腺結(jié)核在20世紀(jì)60年代以前約占艾迪生病的80%，60年代以后只占20%。但在結(jié)核病發(fā)病率高的國(guó)家和地區(qū)，腎上腺結(jié)核仍然是原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的首要原因。我國(guó)腎上腺結(jié)核的比例估計(jì)仍然比較高。腎上腺結(jié)核是由血行播散所致，可以伴隨其他系統(tǒng)的結(jié)核。雙側(cè)腎上腺組織包括皮質(zhì)和髓質(zhì)破壞嚴(yán)重，常常超過90%。腎上腺皮質(zhì)3層結(jié)構(gòu)消失，代以大片的干酪樣壞死、結(jié)核性肉芽腫和結(jié)節(jié)，殘存的腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞呈簇狀分布。約50%的患者有腎上腺鈣化，腎上腺體積明顯大于正常。
(2)自身免疫性腎上腺炎：從20世紀(jì)60年代以來，在發(fā)達(dá)國(guó)家隨著結(jié)核病得到控制，艾迪生病總的發(fā)病率下降，腎上腺結(jié)核在艾迪生病病因中的比重也下降，而自身免疫性腎上腺炎已升為艾迪生病病因之首，約占80%。自身免疫性腎上腺炎過去稱為特發(fā)性腎上腺皮質(zhì)萎縮，“特發(fā)性”意指原因不明，現(xiàn)在病因已經(jīng)明朗。認(rèn)為是自身免疫性腎上腺炎的主要證據(jù)①腎上腺皮質(zhì)萎縮，呈廣泛的透明樣變性，常伴有大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和單核細(xì)胞的浸潤(rùn);②約半數(shù)以上患者血清中存在抗腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的抗體;③常伴有其他臟器和其他內(nèi)分泌腺體的自身免疫性疾病。自身免疫性腎上腺炎一般不影響髓質(zhì)。
自身免疫性腎上腺炎可以獨(dú)立存在，也可以和其他自身免疫性疾病包括內(nèi)分泌或非內(nèi)分泌疾病同時(shí)存在(表1)。2種或2種以上的內(nèi)分泌腺體受累的自身免疫性疾病稱為自身免疫多腺體綜合征(polyglandular autoimmune syndrome，PGA)，分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型具有顯著的家族性特征，常伴有皮膚黏膜念珠菌病(75%)、腎上腺皮質(zhì)功能減退(60%)和原發(fā)性甲狀旁腺功能低下(89%)，還可有卵巢功能早衰(45%)、惡性貧血、慢性活動(dòng)性肝炎、吸收不良綜合征和脫發(fā)等。這是一種常染色體隱性遺傳性疾病，與HLA無關(guān)聯(lián)，同胞中可有多個(gè)受累。多在兒童期發(fā)病，平均發(fā)病年齡為12歲。Ⅱ型又稱斯密特(Schmidt)綜合征，常在成年期起病，平均發(fā)病年齡在24歲，包括腎上腺皮質(zhì)功能減退、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎和胰島素依賴型糖尿病(IDDM);其他還可有卵巢功能早衰、惡性貧血、白癜風(fēng)、脫發(fā)、熱帶性口炎性腹瀉和重癥肌無力等。Ⅱ型和第6對(duì)染色體的基因突變有關(guān);與HLA的B8和DR3/DR4有關(guān)聯(lián)。
(3)其他病因：
①深部真菌感染引起腎上腺皮質(zhì)功能減退：其發(fā)病率實(shí)際上不低，尸檢發(fā)現(xiàn)死于組織胞漿菌病(histoplasmosis)的患者1/3有腎上腺真菌感染。其他真菌病如球孢子菌病(coccidioidomycosis)、芽生菌病(blastomycosis)、隱球菌病和酵母菌病也可引起腎上腺皮質(zhì)發(fā)生類似結(jié)核病的病理改變而致功能低下。
②獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)：腎上腺是獲得性免疫缺陷綜合征影響最嚴(yán)重的內(nèi)分泌腺體，但多數(shù)情況下腎上腺皮質(zhì)功能代償，僅約5%的晚期獲得性免疫缺陷綜合征患者因機(jī)會(huì)性感染導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能低減，如巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)引起的壞死性腎上腺炎，分枝桿菌或隱球菌性腎上腺炎，有時(shí)Kaposi肉瘤也會(huì)侵犯到腎上腺。
③轉(zhuǎn)移癌：腎上腺轉(zhuǎn)移癌并不少見。但臨床上只有少數(shù)的患者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退的癥狀體征。原發(fā)腫瘤主要有乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤和淋巴瘤等。60%左右的血行轉(zhuǎn)移性乳腺癌和肺癌發(fā)生腎上腺轉(zhuǎn)移癌。
④脫髓鞘疾?。?種脫髓鞘疾病，腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(adreno leucod-ystrophy，ALD，又稱棕色Schilder病)和腎上腺脊髓神經(jīng)病(adreno myelon-europathy，AMN)可有腎上腺皮質(zhì)功能低減。二者都是性連鎖隱性遺傳性疾病，基因位于X染色體短臂上(Xq28)。它是一種單基因突變引起的過氧化物酶(24烷酸-輔酶A連接酶，lignceroyl-CoA ligase)缺陷病，使極長(zhǎng)鏈脂肪酸(C24以上)不能氧化而在細(xì)胞內(nèi)堆積，腎上腺和性腺細(xì)胞膨脹死亡。血中極長(zhǎng)鏈脂肪酸水平升高。前者在兒童期發(fā)病，以嚴(yán)重的中樞性脫髓鞘病變?yōu)樘卣?，表現(xiàn)為皮質(zhì)性失明，癲癇樣發(fā)作，癡呆及昏迷，一般在10余歲時(shí)死亡。后者一般在青年期起病，以緩慢進(jìn)展的周圍感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變及上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病變?yōu)橹?，表現(xiàn)為痙攣性癱瘓，伴腎上腺和性腺功能的逐漸衰竭。壽命可達(dá)30～40歲或更長(zhǎng)。
⑤單純糖皮質(zhì)激素缺乏：少見。是ACTH受體基因點(diǎn)突變所致，腎上腺對(duì)ACTH不反應(yīng)，而對(duì)Ag-Ⅱ有反應(yīng)，醛固酮水平正常。多有家族史，是常染色體隱性遺傳。
⑥其他：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)、淀粉樣變、血色病、腎上腺放療和手術(shù)后，以及藥物(如利福平、酮康唑、氨魯米特、米托坦等)都可造成腎上腺皮質(zhì)功能減退。
⑦急性腎上腺出血、壞死或栓塞：可引起急性腎上腺皮質(zhì)功能減退。華-佛(WarterHouse and Friderichsen)綜合征，是暴發(fā)型流行性腦膜炎患者出現(xiàn)腎上腺出血壞死引起的急性腎上腺皮質(zhì)功能減退，目前已很少見。抗磷脂綜合征、抗凝治療、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、腰背部外傷和手術(shù)后患者發(fā)生的急性腎上腺出血、壞死和腎上腺靜脈栓塞都可引起急性腎上腺皮質(zhì)功能減退。
2.繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥是由于垂體的疾病引起ACTH的分泌不足或下丘腦的疾病引起的CRH的分泌不足，繼之垂體ACTH分泌不足，其結(jié)果都可引起腎上腺皮質(zhì)醇及去氫表雄酮和雄烯二酮的分泌不足。其原因有：
(1)長(zhǎng)期大量攝入外源糖皮質(zhì)激素：長(zhǎng)期大量攝入外源性糖皮質(zhì)激素是最常見的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥的原因。下丘腦-垂體-腎上腺軸處于嚴(yán)重的抑制狀態(tài)。腎上腺皮質(zhì)功能低下的癥狀，常常在停藥48h內(nèi)出現(xiàn)。這種低下在停藥后可持續(xù)長(zhǎng)達(dá)1年以上。
(2)席漢(Sheehan)病、垂體瘤卒中和顱腦外傷：因產(chǎn)后垂體出血壞死引起的席漢病、垂體瘤卒中和顱腦外傷引起的垂體柄損傷都可引起急性垂體前葉乃至全垂體功能低下，其中包括繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。垂體ACTH瘤和腎上腺皮質(zhì)醇分泌瘤術(shù)后，下丘腦垂體腎上腺軸仍處于抑制狀態(tài)，腎上腺皮質(zhì)功能一般需要半年至1年才能恢復(fù)。
(3)下丘腦垂體占位、浸潤(rùn)和感染等疾?。嚎梢鹫麄€(gè)垂體前葉激素低下表現(xiàn)，腎上腺皮質(zhì)功能減退是其中表現(xiàn)之一。
(4)孤立性ACTH缺乏：少見，且病因不詳。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)減退癥包括兩方面病理生理因素：①為腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足;②為促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)及其相關(guān)肽如促黑素的分泌增多。典型的艾迪生病腎上腺破壞一般都在90%以上，而且不僅影響束狀帶和網(wǎng)狀帶，也影響球狀帶，腎上腺結(jié)核還影響髓質(zhì)。因此，糖皮質(zhì)激素、腎上腺性激素和鹽皮質(zhì)激素同時(shí)缺乏。糖皮質(zhì)激素即皮質(zhì)醇缺乏可引起乏力、倦怠、食欲減退、惡心和體重下降;可引起糖原異生能力減弱，肝糖原耗竭及對(duì)胰島素敏感性增加，不耐饑餓易出現(xiàn)低血糖;應(yīng)激能力下降易患感冒和其他感染。鹽皮質(zhì)激素缺乏可引起機(jī)體丟鈉增多，體液丟失，血容量下降、體位性低血壓、低血鈉、高血鉀和輕度代謝性酸中毒;加之糖皮質(zhì)激素對(duì)兒茶酚胺“允許”作用減弱，心搏量和外周阻力下降，進(jìn)一步加重體位性低血壓;腎臟對(duì)自由水的消除能力減弱，易發(fā)生水中毒。腎上腺性激素主要是弱雄激素的缺乏在女性表現(xiàn)比較明顯，為陰毛和腋毛的脫落和性欲下降。ACTH和促黑素的分泌增多可引起皮膚黏膜色素沉著。
2.繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥與原發(fā)性的病生改變有所不同。因?yàn)樯砬闆r下醛固酮主要受腎素-血管緊張素的調(diào)節(jié)，在繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥ACTH缺乏時(shí)主要導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素缺乏，醛固酮分泌較少受到影響。因此，在繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，盡管皮質(zhì)醇對(duì)兒茶酚胺“允許”作用缺失，使血壓下降，血管加壓素(AVP)分泌增多可造成稀釋性低鈉血癥，但水鹽代謝紊亂和低血壓比原發(fā)性的要輕些;而同時(shí)存在的生長(zhǎng)激素和甲狀腺激素缺乏，使嚴(yán)重乏力和低血糖傾向更加明顯;由于缺乏ACTH和黑色素細(xì)胞刺激素(MSH)，患者無皮膚黏膜色素沉著。
3.腎上腺皮質(zhì)功能減退癥如未得到恰當(dāng)治療，或在應(yīng)激情況下未及時(shí)增加糖皮質(zhì)激素劑量，或腎上腺急性大面積破壞或垂體卒中壞死，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能的急性衰竭，引起腎上腺危象。