老年人消化性潰瘍

(一)發(fā)病原因
尚不完全明了。比較明確的病因為幽門螺桿菌(helicobacter pylori，HP)感染、服用非甾體消炎藥(NSAID)以及胃酸分泌過多。
1.幽門螺桿菌(HP)感染 1994年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)組織有關(guān)專家對HP感染在消化性潰瘍發(fā)病中的作用進行論證，達成了HP感染在消化性潰瘍發(fā)病中起重要作用的共識。1996年歐洲和1997年亞太地區(qū)也分別組織專家召開有關(guān)HP的共識會議，在HP感染與消化性潰瘍關(guān)系的問題上，取得了與美國NIH共識報道相同的觀點，并又有一定的擴大。目前認為幽門螺桿菌感染是消化性潰瘍的首要原因。手可能是幽門螺桿菌傳播的關(guān)鍵因素。一項對一個孤立村莊中的242名危地馬拉人研究表明58%血清幽門螺桿菌陽性，他們中的87%在牙齒或舌周圍的縫隙中有幽門螺桿菌?？梢钥闯錾喔腥竞褪种钢讣字g明顯呈正相關(guān)(J Clin Microbiol 1999;37∶2456～60)。
由于缺乏理想的HP感染動物模型，確立HP感染是消化性潰瘍病因的證據(jù)主要來自大量臨床觀察和隨機對照研究。
(1)消化性潰瘍患者有較高的幽門螺桿菌檢出率：消化性潰瘍是多因素引致的疾病，HP感染突出，是致病因素中最重要一環(huán)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)不論是十二指腸潰瘍或胃潰瘍，其周圍黏膜常有HP感染，病理切片用普通HE染色即可察見，用Warthin-Starry或Giemsa染色則更容易找到。受HP感染人群在一生中有10%～20%人患消化性潰瘍，危險率是不受感染人群的3～4倍。十二指腸潰瘍病人HP感染率極高，國外對24篇資料完善的論文共1695例綜合分析，感染率90%～100%，平均95%。胃潰瘍組織學(xué)和細菌學(xué)檢測HP感染率比十二指腸潰瘍低，國外對1395例的綜合調(diào)查結(jié)果為60%～100%，平均84%。
HP不但在消化性潰瘍患者中有很高的感染率，在非潰瘍性消化不良患者中的感染率已達50%～85%。因此，單憑消化性潰瘍患者中HP高感染率不足以證明HP是消化性潰瘍的主要病因?，F(xiàn)已明確，根除HP可加速潰瘍愈合、降低潰瘍復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率。這可能是證明HP作用的最有力依據(jù)。
(2)臨床實踐證實用H2受體拮抗藥或質(zhì)子泵抑制劑治療而愈合的潰瘍，停藥后1年復(fù)發(fā)率為50%～90%。而根除HP可縮短潰瘍愈合的時間和提高潰瘍的愈合率，顯著的降低胃、十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)率并減少潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生。根除HP后潰瘍的翌年復(fù)發(fā)率可降至10%以下(多數(shù)在5%以下)。如患者無HP重復(fù)感染，在5年或更長的時期中，可繼續(xù)保持潰瘍不復(fù)發(fā)。此外，研究表明HP的某些菌株與十二指腸潰瘍的發(fā)病有關(guān);HP引起中性白細胞的快速激活也與潰瘍有關(guān)，
2.非甾體消炎藥(NSAID) 隨著不同NSAID的應(yīng)用，它們導(dǎo)致的胃腸道(GI)并發(fā)癥如出血、穿孔、梗阻或癥狀性潰瘍發(fā)生的頻率也發(fā)生變化，大約40%的并發(fā)癥的發(fā)病頻率升高。病損主要是通過抑制前列腺素合成，對黏膜防御的幾個因素產(chǎn)生負面影響。許多NSAID對上皮有局部刺激作用，這對小腸損傷可能起特別重要的作用。雖然胃腔中存在胃酸不是NSAID誘導(dǎo)的胃腸病的主要因素，但是在酸性環(huán)境下，消炎藥如阿司匹林不能離子化而以原物溶解于胃酸。阿司匹林原物是脂溶性的，故能穿透上皮細胞破壞黏膜屏障。被吸收的阿司匹林又能抑制環(huán)氧化酶活性而干擾胃十二指腸黏膜內(nèi)的前列腺素合成，使黏膜細胞失去正常的前列腺素保護作用。在其他損傷黏膜的物質(zhì)(如膽汁)的作用下，會發(fā)生潰瘍。此外NSAID可損傷修復(fù)過程、妨礙止血以及滅活參與黏膜防御和修復(fù)的幾種生長因子，通過以上幾種因素會引起黏膜的慢性損傷及出血。
3.胃酸分泌過多 鹽酸是胃液的主要成分，由壁細胞分泌，受神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)。已知壁細胞膜含有3種受體，即組胺受體(histamine receptors)，膽堿能受體(cholinergic receptors)和胃泌素受體(gastrin receptors)，分別接受組胺、乙酰膽堿和胃泌素的激活。十二指腸潰瘍患者胃酸分泌增多，主要與以下一些因素有關(guān)：
(1)壁細胞數(shù)量增多：正常人平均胃黏膜內(nèi)大約有10億個壁細胞，而十二指腸潰瘍患者的壁細胞數(shù)量平均為19億，比正常人高出1倍。壁細胞數(shù)量的增加可能是由于遺傳因素和(或)胃酸分泌刺激物(例如胃泌素)長期作用的結(jié)果。
(2)壁細胞對刺激物質(zhì)的敏感性增強：十二指腸潰瘍患者對食物或五肽胃泌素刺激后的胃酸分泌反應(yīng)大于正常人，這可能是患者壁細胞上胃泌素受體的親和力增加或患者體內(nèi)對胃泌素刺激胃酸分泌有抑制作用的物質(zhì)(如生長抑素)減少有關(guān)。
(3)胃酸分泌的正常反饋抑制機制發(fā)生缺陷：正常情況下，胃酸分泌具有自身調(diào)節(jié)作用。但部分十二指腸潰瘍患者存在胃竇部G細胞功能亢進，其胃酸反饋抑制作用也存在缺陷。HP感染可致高胃泌素血癥，G細胞分泌胃泌素的反饋抑制受到阻斷是其原因之一。
(4)迷走神經(jīng)張力增高：迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿，后者兼有直接刺激壁細胞分泌鹽酸和刺激G細胞分泌胃泌素的作用。部分基礎(chǔ)分泌(BAO)與夜間分泌(MAO)比值即BAO/MAO增加的十二指腸潰瘍病患者對進食所致的胃酸分泌幾無反應(yīng)，提示這些患者已處于最大的迷走張力下。
胃潰瘍患者的基礎(chǔ)和刺激后的胃酸排出量多屬正?；蛏踔恋陀谡?，僅發(fā)生于幽門前區(qū)或伴有十二指腸潰瘍患者的胃潰瘍患者的胃酸排量可高于正常。因此胃酸分泌量的改變在胃潰瘍的發(fā)生中似乎不顯著。
4.遺傳因素 遺傳因素對消化性潰瘍的發(fā)病在十二指腸潰瘍要較胃潰瘍?yōu)槊黠@。潰瘍病有時可見家族多發(fā)趨勢，說明與遺傳有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，O型血者潰瘍病的發(fā)病率高于其他血型1.5～2倍。這是由于其胃黏膜細胞易受到細菌的侵害。體外實驗證明，引起潰瘍的HP易于攻擊表面限定有O型血抗原的細胞，細菌與該型抗原接觸以后進入細胞，引起感染和慢性炎癥而并發(fā)潰瘍(Thomas Boren，1993)。
5.應(yīng)激和心理因素 急性應(yīng)激可引起急性消化性潰瘍已是共識。目前認為心理波動能影響胃的生理功能，原有消化性潰瘍患者在焦慮和憂傷時，可使癥狀復(fù)發(fā)或加劇。
6.吸煙 流行病學(xué)和臨床觀察均見吸煙和消化性潰瘍有密切關(guān)系。長期吸煙者的本病發(fā)生率要比不吸煙者為高。煙葉中的尼古丁能輕度損傷胃黏膜，并能加劇乙醇或NSAID對胃黏膜的損傷作用;也能使黏膜中前列腺素E(PGE)含量減少。長期吸煙能使壁細胞增生和胃酸分泌過多。尼古丁降低幽門括約肌張力，使膽汁容易反流入胃，并能抑制腺體分泌HC03-，因而削弱十二指腸腔內(nèi)對胃酸的中和能力。
(二)發(fā)病機制
消化性潰瘍的發(fā)病過程十分復(fù)雜，但可概括為兩種力量之間的抗衡，一是損傷黏膜的侵襲力，另一是黏膜自身的防衛(wèi)力，侵襲力過強、防衛(wèi)力過低或侵襲力超過防衛(wèi)力時，就會產(chǎn)生潰瘍。
損傷黏膜的侵襲力，主要是胃酸，胃蛋白酶的消化作用，特別是胃酸。黏膜防衛(wèi)因子包括黏膜屏蔽、黏液-HCO3-屏障、前列腺素的細胞保護、細胞更新、表皮生長因子和黏膜血流量等，均能促進損傷黏膜之修復(fù)。
1.胃酸/胃蛋白酶的侵蝕作用 胃酸-胃蛋白酶消化作用：無酸無潰瘍，這一名言在潰瘍發(fā)生、發(fā)展及藥物選擇、治療等方面仍起著重要作用，也是對胃、十二指腸黏膜有侵襲作用的主要因素。多年研究以證明，潰瘍的形成是胃壁或十二指腸壁組織被胃酸和胃蛋白酶消化的結(jié)果。這種自我消化過程是潰瘍形成的直接原因。空腸及回腸內(nèi)為堿性環(huán)境，極少發(fā)生這種潰瘍。正常情況下，胃黏膜不會被胃液消化，這是因為黏膜具有防御屏障功能：胃黏膜分泌的黏液，在胃黏膜表面形成一層黏膜，覆蓋于黏膜面，可以避免或減少胃酸直接接觸黏膜，同時黏液對胃酸尚有中和作用。當(dāng)黏膜的這種屏障功能受到損害時，分泌至胃腔內(nèi)的胃酸中的氫離子得以彌散進入胃黏膜(逆向彌散)。此外，膽汁可以改變胃黏膜表面黏液層的特性，從而損害胃黏膜屏障功能。十二指腸潰瘍時，由于過多的胃酸進入十二指腸球部，不能很好地被正常生理功能所中和，這種十二指腸過度的負荷是造成十二指腸潰瘍的重要條件。
2.黏膜防衛(wèi)力量削弱
(1)黏液-HCO3-屏障的破壞：黏液是由胃上皮細胞和胃腺黏液細胞所分泌的具有黏性的糖蛋白凝膠。黏膜上皮細胞還分泌HCO3-離子。HCO3-和黏液層一起形成黏液HCO3-屏障，構(gòu)成黏膜防御機制的一部分。黏液-HCO3-屏障的作用除潤滑食物外，尚可阻止胃內(nèi)有害物質(zhì)對黏膜的損傷作用。另外，它還可以調(diào)節(jié)胃動力，控制細菌生長。研究尚揭示，富含磷脂的黏液糖蛋白是人體胃內(nèi)抵御HP寄居的重要因素之一。所以，影響上皮及腺體細胞代謝的因素均可影響?zhàn)ひ?HCO3-屏障的維持和再生。十二指腸潰瘍患者球部常有胃竇上皮化生，為HP寄居創(chuàng)造了適宜的環(huán)境，引起十二指腸球炎，削弱黏膜的抵抗力。胃竇黏膜分泌黏液的能力，遠不如十二指腸為強，兼之化生的黏膜發(fā)炎時，制造HCO3-的能力也減弱，故可見球部化生黏膜有黏液-HCO3-屏障之破壞，易遭胃酸之侵襲。
(2)前列腺素水平的降低：胃黏膜自身能合成多種前列腺素，其中以前列腺素I和E水平較高。前列腺素具有細胞保護作用，能夠保護黏膜免受有害物質(zhì)的侵襲，減少所致的黏膜損傷。前列腺素可通過增加黏膜黏液和碳酸氫鹽的分泌，增強黏液-HCO3-的屏障作用;對抗血栓素A2等縮血管物質(zhì)的作用，增加黏膜的血流量;促進表面活性磷脂的釋放;清除自由基;維持黏膜鈉泵的功能;抑制肥大細胞脫顆粒，減少炎癥介質(zhì)的釋放。另外，一些具有細胞保護作用的腦腸肽，如生長抑素、神經(jīng)降壓素、腦啡肽等，其黏膜保護作用可能最終也是通過刺激前列腺素的生成而實現(xiàn)的。
內(nèi)源性前列腺素的降低是造成消化性潰瘍黏膜損傷的重要機制之一。隨著細胞損傷的發(fā)生，伴隨有內(nèi)源性前列腺素合成減少。非甾體類抗炎藥(NSAID)通過抑制環(huán)氧化酶(cyclo-oxygenase，COX)的活性，減少前列腺素的生成，可以導(dǎo)致黏膜損傷，補充外源性前列腺素則有保護和治療作用。
(3)血液循環(huán)的改變：正常的血液供應(yīng)是維持器官正常防御功能的基礎(chǔ)之一。黏膜良好的血液循環(huán)具有多方面的作用。首先是提供豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，提供黏膜上皮細胞再生的基礎(chǔ)，而后者是黏膜防御機制的重要組成部分。其次可以清除局部有害代謝物質(zhì)。正常的黏膜血流還有助于維持黏膜局部的酸堿平衡，參與細胞保護。一般情況下供應(yīng)黏膜層的血管由肌層中的血管穿透至黏膜下層，并相互交聯(lián)形成血管網(wǎng)，然后再發(fā)出分支至黏膜層。此外在胃小彎和十二指腸(主要分部于起始端2.5cm以內(nèi))壁外的動脈直接穿透肌層和黏膜肌層到達黏膜層，不在黏膜下層形成相互交聯(lián)的血管網(wǎng)。而老年人胃黏膜血流量減少血管壁增厚，管腔狹窄，使胃黏膜血流明顯低于年輕人。黏膜屏障作用差是老年人潰瘍發(fā)生率高的原因之一。另一方面，由于血管間相互交聯(lián)少，黏膜在受到擠壓或發(fā)生栓塞等情況下血液供應(yīng)不易代償組織血供的減少，遂造成黏膜組織損傷。
(4)胃十二指腸運動功能異常：部分胃潰瘍病人幽門括約肌松弛，幽門關(guān)閉不全，容易引起十二指腸液反流入胃腔。反流液中的膽汁、胰液等，可溶解黏膜上皮細胞的脂蛋白膜，破壞胃黏膜屏障，使氫離子逆彌散入黏膜內(nèi)，刺激肥大細胞釋放組胺，在胃酸和胃蛋白酶作用下形成潰瘍。
胃潰瘍時胃酸分泌在正常范圍內(nèi)，且常偏低。黏膜防衛(wèi)力之不足，顯然對胃潰瘍的形成起主要作用。是直接破壞黏膜下血管之故。
總之，胃酸-胃蛋白酶在消化性潰瘍的形成中起決定性作用。PCM的增大、神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂所致胃酸和胃蛋白酶分泌的增加、胃排空過快，則是十二指腸潰瘍形成的基礎(chǔ);胃黏膜屏障的破壞、胃幽門運動功能的減弱、十二指腸液的反流乃是胃潰瘍形成的條件。
3. HP感染
(1) HP導(dǎo)致十二指腸潰瘍的致病機制尚未完全明確，一種學(xué)說認為HP通過定植于十二指腸內(nèi)的胃化生上皮，引起黏膜損傷并導(dǎo)致十二指腸潰瘍形成。這一過程與HP相關(guān)性胃炎的致病過程相似。十二指腸內(nèi)胃上皮化生是HP定植并導(dǎo)致潰瘍形成的先決條件?，F(xiàn)認為十二指腸內(nèi)胃上皮化生與胃酸所致的胃黏膜損傷有關(guān)，胃酸分泌異常可能與HP感染有關(guān)。也可能與病人先天泌酸功能增強有關(guān)。多數(shù)患者存在胃酸代謝紊亂，表現(xiàn)為胃排空加速，或夜間胃酸分泌增加，或?qū)ξ该谒孛舾行栽鰪?，而使十二指腸承受高酸負荷。HP定植于胃化生上皮，HP釋放的毒素、破壞性的酶類以及激發(fā)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致十二指腸炎癥的產(chǎn)生。由于炎癥黏膜對其他致潰瘍因子的攻擊耐受力下降，導(dǎo)致潰瘍的發(fā)生，或者重度炎癥本身導(dǎo)致潰瘍產(chǎn)生。
(2) HP在胃潰瘍發(fā)生中的致病機理目前尚未十分明了。已知HP是慢性胃炎的重要病因，消化性潰瘍與慢性胃炎幾乎都是合并存在，而且在消化性潰瘍發(fā)生之前必定先有慢性胃炎。如果HP持續(xù)存在，可以引起腸上皮化生，腺體萎縮及異型增生。HP的致病因子包括尿素酶、蛋白酶、磷脂酶、過氧化物酶以及HP的毒素等都可以激活中性粒細胞和嗜酸細胞，從中性粒細胞中釋放出自由基而引起炎癥反應(yīng)。研究表明，HP最重要的致病性之一是產(chǎn)生一種對上皮細胞有害的細胞毒素，稱空泡毒素(VacA)，可使上皮細胞空泡形成而破壞。另有一種蛋白質(zhì)的細胞基因相關(guān)抗原(CagA)由CagA基因編碼，CagA基因的表達與VacA的表達往往有關(guān)。從十二指腸潰瘍病人胃黏膜中分離得到的HP多為CagA基因表達產(chǎn)生空泡毒素的此種高毒力株。由HP造成的黏膜損傷在胃酸和胃蛋白酶的共同作用下而導(dǎo)致胃潰瘍的形成。此外，HP本身可刺激胃酸的分泌，而高胃酸更促使?jié)兊男纬伞?br /> 4.病變 胃潰瘍多位于胃小彎，愈近幽門處愈多見，尤多見于胃竇部。在胃底及大彎側(cè)十分罕見。潰瘍通常只一個，呈圓形或橢圓形，直徑多在2.5cm以內(nèi)。潰瘍邊緣整齊，狀如刀切，底部通常穿越黏膜下層，深達肌層甚至漿膜層。潰瘍處黏膜下層至肌層可完全被侵蝕破壞，代之以肉芽組織及瘢痕組織。
十二指腸潰瘍的形態(tài)與胃潰瘍相似，發(fā)生部位多在十二指腸起始部(球部)，以緊接幽門環(huán)的前壁或后壁最為多見。潰瘍一般較胃潰瘍小而淺，直徑多在1cm以內(nèi)。
并發(fā)病變：潰瘍進一步發(fā)展，可穿透漿膜層而引起穿孔。前壁穿孔多引起急性腹膜炎;后壁穿孔往往和鄰近器官如肝、胰、橫結(jié)腸等粘連，而稱穿透性潰瘍。當(dāng)潰瘍基地的血管特別是動脈受到侵蝕時，會引起大出血。潰瘍愈合一般需要4～8周，甚至更長。多次復(fù)發(fā)或破壞過多，愈合后可留有瘢痕。瘢痕收縮可成為潰瘍病變局部畸形和幽門梗阻的原因。
潰瘍的組織病理變化潰瘍活動期，在潰瘍的底部，由表面向深部依次分為4層：
①第一層為急性炎性滲出物，是由壞死的細胞、組織碎片和纖維蛋白樣物質(zhì)組成;
②第二層為以中性粒細胞為主的非特異性細胞浸潤所組成;
③第三層為肉芽組織層，含有增生的毛細血管、炎癥細胞和結(jié)締組織的各種成分;
④最底層為纖維樣或瘢痕組織層，呈扇形，可擴展到肌層，甚至可達漿膜層。