老年人擴(kuò)張型心肌病

(一)發(fā)病原因

DCM病因迄今不明，發(fā)病機(jī)制尚待闡明。眾多學(xué)者對致病學(xué)說有以下相似觀點(diǎn)。
1.感染因素 在病因中占重要位置，認(rèn)為本病為病毒性心肌炎的遠(yuǎn)期結(jié)果或后遺癥。約1/5的病人在DCM之前患過嚴(yán)重的流感綜合征。在部分病人心肌活檢標(biāo)本中可觀察到病毒顆粒，而且發(fā)現(xiàn)在該組病人柯薩奇B3病毒抗體滴度明顯高于健康人。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以腸道病毒感染小鼠引起的病毒性心肌炎，伴有持久的免疫功能異常，最后形成DCM。急性病毒性心肌炎患者經(jīng)長期隨訪，6～48%可轉(zhuǎn)變?yōu)镈CM。有報(bào)道慢性病毒性心肌炎經(jīng)隨診1～8年后發(fā)展為DCM者占該組DCM總數(shù)的30%左右。O’Connell和Kenllund列出常見的20種病毒可引起心肌炎，柯薩奇A、B病毒、?？刹《尽⒘鞲胁《続、B，脊髓灰質(zhì)炎病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、EB病毒、非洲淋巴細(xì)胞瘤病毒、輪狀病毒、狂犬病病毒、乙肝病毒、蟲媒病毒、Junim病毒、人類艾滋病毒。以柯薩奇病毒感染后發(fā)展為DCM最多見。
近年來，人們用PCR及原位雜交等技術(shù)在DCM的心肌標(biāo)本中檢測到腸道病毒(EVs)RNA，提示EVs持續(xù)感染與DCM的發(fā)病有關(guān)。在病毒性心肌炎及DCM心肌中均檢測到細(xì)胞毒效應(yīng)分子穿孔素的表達(dá)，提示穿孔素在病毒性心肌炎及DCM中可能均起到了介導(dǎo)心肌損害作用。關(guān)于抗病毒感染免疫中細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用的研究，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，病毒感染，NK、殺傷性T細(xì)胞與靶細(xì)胞相互識別、接觸后釋放穿孔素和顆粒酶，殺傷靶細(xì)胞。穿孔素和顆粒酶均為存在于NK、殺傷性T細(xì)胞質(zhì)顆粒中的蛋白，前者結(jié)構(gòu)和功能類似補(bǔ)體C9，后者為一組絲氨酸蛋白酶，具有特異的蛋白酶切位點(diǎn)。穿孔素在靶細(xì)胞膜上打孔，顆粒酶通過穿孔素跨膜孔道進(jìn)入靶細(xì)胞后，作用于胞質(zhì)Caspase系統(tǒng)，啟動靶細(xì)胞凋亡。穿孔素造成的跨膜孔道還可直接造成靶細(xì)胞滲透性溶解。其結(jié)果，穿孔素和顆粒酶B介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用可能是病毒性心肌炎和DCM免疫病理的共同基礎(chǔ)，也可能是病毒性心肌炎演變成DCM的重要機(jī)制。
由病毒性心肌炎發(fā)展為DCM是一個心肌再構(gòu)的過程。由多種細(xì)胞膜蛋白、胞質(zhì)鈣超載和核蛋白的調(diào)節(jié)失控所致。有學(xué)者認(rèn)為，在病毒性心肌炎向DCM發(fā)展的過程中，微循環(huán)痙攣發(fā)揮了重要作用，內(nèi)皮細(xì)胞感染或免疫攻擊導(dǎo)致微血管功能異常，反復(fù)的微血管痙攣引起心肌骨架蛋白不溶解，多處局部心肌變性減少，最終導(dǎo)致心力衰竭。
2.自身免疫反應(yīng) 近10年來，DCM發(fā)病的免疫-分子機(jī)制研究，提出了病毒/免疫學(xué)說。DCM的免疫異常，包括對心肌細(xì)胞的體液和細(xì)胞自動免疫異常反應(yīng)性，自身清除細(xì)胞活性下降及異常的抑制細(xì)胞活性。目前認(rèn)為免疫介導(dǎo)的損傷是DCM的病因及發(fā)病機(jī)制。
瑞典和法國作者提出DCM就是由于自身抗體或感染啟動性因素侵犯自身免疫導(dǎo)致的進(jìn)行性心肌損害的結(jié)果。病毒性心肌炎的患者和自身免疫性心肌炎動物模型血中所測得的多種自身抗體與臨床DCM心力衰竭病人血清IgG呈高度相似性?？剐募∽陨砜贵w是心肌原發(fā)性損傷后的自身抗原的繼發(fā)產(chǎn)物。自身抗體又引起并持續(xù)加重心肌損害、心室重構(gòu)。目前研究為止，在DCM患者血清中測到的自身抗體并引起廣泛重視的有抗肌凝蛋白、抗線粒體腺苷載體(ATP/ADP載體)、抗M2抗原抗體、抗α-酮戊二酸脫氫酶支鏈復(fù)合物抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗核抗體和抗心肌纖維抗體也與DCM有關(guān)。
近幾年國內(nèi)外許多學(xué)者，在DCM患者血清中存在抗心肌β1腎上腺能受體(β-AR)和抗M2乙酰膽堿能受體(M2-R)抗體，并認(rèn)為它們與DCM的發(fā)病有關(guān)。DCM病人在早期階段檢測到β-AR抗體，可能是發(fā)展為DCM的標(biāo)志。血清M2-R抗體水平是DCM診斷的特異性指標(biāo)。新近認(rèn)為，人白細(xì)胞抗原(HLA)多態(tài)性是DCM發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，存在于細(xì)胞表面的HLA分子形成外來抗原復(fù)合物，可導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)。
總之，自身免疫過程，引起分子水平上的心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能紊亂，可能引起DCM發(fā)病的重要機(jī)理之一。
3.遺傳因素 約20%的DCM有家族性發(fā)病趨向，但是比肥厚性心肌病(HCM)少見。家族性DCM主要是常染色體顯性遺傳的基因疾病。肌凝蛋白重鏈(α、β-MHL)基因異常不僅見于HCM，同樣也見于DCM患者。已發(fā)現(xiàn)DCM患者心肌組織有胎兒型肌凝蛋白重鏈，這種胎兒型肌凝蛋白的重新表達(dá)與DCM發(fā)病相關(guān)。Mtmtoni指出DCM的致病基因在于肌營養(yǎng)不良蛋白(dystropin)基因缺陷，并突出侵犯心臟，使心肌細(xì)胞的膜性細(xì)胞支架斷裂，終于形成DCM。在DCM中還發(fā)現(xiàn)HLA-DR4及A11、B12等染色體數(shù)目增多，且伴有Ts細(xì)胞功能低下，是DCM的高危攜帶者。
Abelmann等根據(jù)多個家族性DCM的研究，認(rèn)為其遺傳方式有以下3種：①常染色體顯性遺傳，有近50%的外顯率，男女患病相似。②常染色體隱性遺傳，家族中成員沒有或很少有患DCM的，可能發(fā)病與環(huán)境因素如病毒感染關(guān)系密切。③X染色體連鎖遺傳，特點(diǎn)是女性攜帶DCM相關(guān)基因，但不發(fā)病，患者均為男性。
國外資料統(tǒng)計(jì)家族性DCM發(fā)生率為20%～30%，國內(nèi)約為8.8%左右。美國報(bào)道20M病人至少第一代親屬射血分?jǐn)?shù)減低和心臟增大。英國作者報(bào)道對40個DCM家系中236個親屬前瞻性篩選分析資料：從10個家族(25%)中發(fā)現(xiàn)25例：DCM病人，家系譜分析絕大多數(shù)為顯性遺傳伴變異所致。
一般認(rèn)為DCM癌基因?yàn)榧?xì)胞的管家基因，當(dāng)發(fā)生基因突變、基因擴(kuò)增、染色體轉(zhuǎn)座或基因重排等變化時(shí)可以誘發(fā)某些癌基因的表達(dá)異常，其產(chǎn)物發(fā)生質(zhì)或量的改變，導(dǎo)致疾病發(fā)生。已知核內(nèi)癌基因，如c-myc與細(xì)胞的分化與增殖密切相關(guān)，心肌病動物模型中，心肌c-myc表達(dá)增加可能與心肌病發(fā)病有關(guān)。線粒體DNA(mtDNA)是人體內(nèi)惟一的核外DNA，編碼呼吸鏈的13種酶亞單位，因此是細(xì)胞能量代謝的遺傳控制器。DCM時(shí)，心肌鈣離子依賴性ATP酶活力下降，心肌內(nèi)ATP酶含量減少，mtDNA異常，能量代謝障礙，導(dǎo)致心功能不全，使心肌處于缺
氧狀態(tài)，從而誘發(fā)心肌病。
4.心肌能量代謝失調(diào) 能量代謝是維持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能正常的基本保證。心肌細(xì)胞內(nèi)能量代謝及提供的高能磷酸鍵直接與膜通道蛋白、收縮蛋白、受體以及蛋白激酶的磷酸化與去磷酸化過程相似，這一過程幾乎涉及心肌細(xì)胞內(nèi)的全部調(diào)節(jié)和生命功能。心肌病倉鼠(HCM和DCM)心肌內(nèi)ATP量較同齡對照鼠低28%。直接測定DCM病人心肌內(nèi)CK活力下降30%～50%，CK合成ATP的底物磷酸肌酸下降60%;磁共振成像(31pNMR)和PET檢測心力衰竭動物CK活性下降，ATP、CK量減少。
最近報(bào)道，心肌病心肌線粒體DNA缺失和突變其編譯相應(yīng)氧化還原酶結(jié)構(gòu)和功能異常導(dǎo)致心肌能量失衡。線粒體心肌病是心肌病的重要類型，可以是HCM或DCM，表現(xiàn)為心肌線粒體結(jié)構(gòu)、數(shù)量、功能方面非特異性改變，具有特異性診斷價(jià)值的酶、蛋白含量、功能損害、可作為診斷線粒體心肌病的依據(jù)。病理狀態(tài)下線粒體內(nèi)鈣離子過度增加，損傷線粒體，鈣離子超載將產(chǎn)生過多的氧自由基，線粒體膜質(zhì)粒損傷，氧化磷酸化過程受到不可逆損傷。呼吸酶和氧化磷酸化酶鏈異常是線粒體心肌病的重要特征，心肌病發(fā)生、發(fā)展中線粒體呼吸鏈內(nèi)一些底物的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用障礙起重要作用。三羧酸循環(huán)過程是心肌利用葡萄糖、脂肪等產(chǎn)能的重要場所，任何線粒體鈣內(nèi)環(huán)境失平衡，呼吸鏈酶改變都會導(dǎo)致能量產(chǎn)生、轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，引起和加重心力衰竭。
5.其他因素 近年來資料顯示，慢性心力衰竭患者腎上腺神經(jīng)系統(tǒng)活性呈局部變化，心臟、腎臟及外周神經(jīng)腎上腺素活性增高，心臟組織去甲腎上腺素能神經(jīng)密度減低。DCM的G受體蛋白腺苷環(huán)化酶(receptor-G proteinadenylase-cyclase，RGC)復(fù)合物常發(fā)生明顯變化。嚴(yán)重心衰時(shí)β1受體密度減少60%～70%，β2受體密度無變化，但是由于β2受體解離，β2受體激動劑反應(yīng)性下降約30%，抑制性Gi蛋白活性增高30%～40%，β2受體解離也許與Gi蛋白活性增高有關(guān)。β受體解離在梗死后心肌病變明顯。β1受體下調(diào)、β2受體解離及組織型去甲腎上腺素低下可表現(xiàn)在DCM、梗死后心肌病變和心肌負(fù)荷過重所引起的心力衰竭中。RGC系統(tǒng)是藥物調(diào)節(jié)β腎上腺素能途徑的重要目標(biāo)。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)及受體、受體后信號通路在心臟病及心室重塑過程中起著十分重要的作用。全身和局部血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是刺激細(xì)胞增殖的重要因子。DCM和心肌再構(gòu)過程中RAS十分活躍。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)明顯減低心肌AngⅡ含量，左心室重量與體積之比縮小，膠原含量減少。血管緊張素Ⅱ受體(ATR)又分為ATlR和AT2R，AT1R又進(jìn)一步分為AT1a和AT1b兩個亞型。在人的衰竭心臟中，AT1R亞型特異性下調(diào)，這與心力衰竭病因相關(guān)，DCM心力衰竭AT1R下調(diào)，而缺血性心肌病心力衰竭AT1R不下調(diào)。
此外，由于營養(yǎng)代謝障礙，如5-羥色胺攝入過多、氧化代謝缺陷和蛋白質(zhì)的異常、微量元素缺乏、化學(xué)物質(zhì)、抗癌藥物、放射線、重金屬(鈷、銻、鉛等)、代謝障礙產(chǎn)物如尿毒癥等等的觸發(fā)而引起DCM。