抗胰蛋白酶缺乏癥

(一)發(fā)病原因
α1-AT的含量是由1組常染色體等位基因的不同類型所決定的，其基因座命名為Pi。在遺傳過程中，由兩個M型等位基因組成的純合子PiMM為正常的表現(xiàn)型，PiMM是最常見的正常功能基因型。PiZZ是α1-AT嚴重缺失的等位基因，純合子為ZZ，血清中α1-AT含量是正常人的15%～20%，這種人常發(fā)生阻塞性肺氣腫及幼年型肝硬化，PiS等位基因的純合子SS個體血清中α1-AT含量缺乏的占正常人的60%，這種人亦有患肺氣腫的傾向;此外其他表現(xiàn)型如MZ、SZ等雜合子也有α1-AT缺乏，其中有人發(fā)生肺氣腫和肝硬化。
(二)發(fā)病機制
1.α1-AT的正常代謝 α1-AT是由肝細胞分泌的糖蛋白，分子量為45000～56000萬(52Kda)，α1-AT釋放入血漿后構(gòu)成α1-AT球蛋白的主要成分，正常人(PiMM型)血漿中α1-AT濃度為1.3mg/ml，不同Pi型個體濃度有所差異。
α1-AT是人類血漿中最主要的一種蛋白酶抑制劑(protease inhibitor，簡稱PI)，它能與多種絲氨酸蛋白酶結(jié)合形成復(fù)合體，包括彈性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶及細菌蛋白酶。其重要的作用在于抑制中性粒細胞的彈性蛋白酶，彈性蛋白酶可作用于肺泡壁的彈性蛋白及其組織的結(jié)構(gòu)蛋白而造成組織損害。因而α1-AT的主要生理功能是保護下呼吸道及其他組織免受彈性蛋白酶的損傷。
2.遺傳學(xué) α1-AT的含量是由1組常染色體等位基因的不同類型所決定的，其基因座命名為Pi。用區(qū)帶電泳技術(shù)方法發(fā)現(xiàn)人群血清中有70余種泳動速度不同的α1-AT帶，等位基因按電泳遷移速度的快慢用英文字母排列如下：B、E、F、G、I、L、M、N、P、O、R、S、V、W、X、Z，經(jīng)國際會議命名PiM、PiS、Piz等α1-AT的變異型和亞型，組成1個蛋白酶抑制物遺傳表型系統(tǒng)。在遺傳過程中，由兩個M型等位基因組成的純合子PiMM為正常的表現(xiàn)型，PiMM是最常見的正常功能基因型。PiZZ是α1-AT嚴重缺失的等位基因，純合子為ZZ，血清中α1-AT含量是正常人的15%～20%，這種人常發(fā)生阻塞性肺氣腫及幼年型肝硬化，PiS等位基因的純合子SS個體血清中α1-AT含量缺乏的占正常人的60%，這種人亦有患肺氣腫的傾向;此外其他表現(xiàn)型如MZ、SZ等雜合子也有α1-AT缺乏，其中有人發(fā)生肺氣腫和肝硬化。目前認為PiZZ型主要見于高加索人群，PiSZ、PiSS等型主要見于南歐人群，我國研究測定未發(fā)現(xiàn)PiZZ型，僅有少數(shù)雜合子表現(xiàn)型，故認為遺傳性α1-AT缺乏所致肺氣腫在我國人中不像歐洲人那樣重要，雜合子表現(xiàn)型的臨床意義有待進一步研究。
3.病理生理機制 正常情況下體內(nèi)蛋白酶與抗蛋白酶呈平衡狀態(tài)。α1-AT缺乏癥中彈性蛋白酶和抗蛋白酶失衡，蛋白酶的活性超過蛋白酶抑制過程時，彈性蛋白酶對肺泡結(jié)構(gòu)造成持續(xù)損傷，肺組織銷蝕，肺泡間隔破壞，氣腔持久性擴大，臨床上表現(xiàn)為肺氣腫特征，由于肺泡壁的消失，小氣道在呼氣時失去支架而陷閉，引起肺功能的損害。這主要是損傷了肺泡結(jié)締組織中的彈力纖維而致肺氣腫。
α1-AT缺乏癥是由于肝細胞中合成的α1-AT不能分泌到血漿，而貯積形成包涵體，引起不分泌的原因與Z型蛋白酶聚集有關(guān)。其中某些人有發(fā)生肝硬化的風(fēng)險。通過對肝細胞中包涵體分析發(fā)現(xiàn)碳水化合物的結(jié)構(gòu)不正常，缺少末端N-乙酰唾液酸殘基，而含有多個甘露糖的核心，是一個加工不完全的糖蛋白。