珠蛋白生成障礙性貧血

(一)發(fā)病原因
1.α珠蛋白生成障礙性能超群貧血 正常人自父母雙方各繼承2個(gè)α珠蛋白基因(αα/αα)，合成足夠的α珠蛋白鏈。若自父母繼承一個(gè)或一個(gè)以上有缺陷的α基因，則導(dǎo)致α珠蛋白生成障礙性貧血，臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度取決于異常α基因的數(shù)目。若一個(gè)基因異常(α-/αα)患者無(wú)血液學(xué)異常表現(xiàn)：若2個(gè)α基因異常(α-/α-或-/αα)，紅細(xì)胞呈小細(xì)胞低色素性改變，無(wú)顯著性溶血和貧血;若3個(gè)α基因異常(-/α-)，有代償性溶血性貧血表現(xiàn)，如血紅蛋白H病;若4個(gè)α基因異常，無(wú)α珠蛋白鏈生成，導(dǎo)致胎兒水腫綜合征(Hb Barts)。
2.β珠蛋白生成障礙性貧血 正常人自父母雙方各繼承一個(gè)正常β珠蛋白基因，合成正常量的β珠蛋白鏈。若自父母繼承了異常β基因，則導(dǎo)致本病。自父母一方繼承一個(gè)異常β基因，從另一方繼承一個(gè)正常β基因，患者則為雜合子，即β 珠蛋白生成障礙性貧血，有約半量β鏈合成，病情減輕。若自父母雙方各繼承一個(gè)異常β基因，則患者為純合子，即β0珠蛋白生成障礙性貧血，沒(méi)有或極少β鏈生成，病情嚴(yán)重。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.α珠蛋白生成障礙性貧血 引起本病的基因異常多數(shù)是基因缺失，α基因缺失數(shù)目多少與α珠蛋白鏈缺乏程度及臨床表現(xiàn)嚴(yán)重性平行。但少數(shù)患者并無(wú)α基因缺失，而是由于α基因發(fā)生點(diǎn)突變或數(shù)個(gè)堿基缺失，影響了RNA加工、mRNA翻譯或?qū)е潞铣傻?alpha;珠蛋白鏈不穩(wěn)定，最終引起α珠蛋白鏈缺乏。當(dāng)α珠蛋白鏈缺乏時(shí)，沒(méi)有足夠的α珠蛋白鏈與β鏈配對(duì)形成HbA，剩余的β鏈形成HbH(β4)，而β親氧力過(guò)高，不宜運(yùn)輸氧，且不穩(wěn)定，發(fā)生沉淀，形成包涵體，引起溶血。當(dāng)α鏈完全缺如時(shí)，胎兒期無(wú)HbF(α2γ2)形成，僅有Hb Barts(γ4)，而γ4有極高親氧力，不能向組織釋放足夠氧，以致胎兒缺氧而死。
胎兒水腫綜合征：胎兒父母均為正常α基因和α0基因的雜合子，即父母雙方均為(--/αα)，胎兒不幸繼承了父母雙方的α0基因，即4個(gè)α基因均缺失，無(wú)α鏈生成。正常胎兒HbF(α2γ2)缺如，而γ鏈自行聚合形成Hb Barts(γ4)。Hb Barts的氧親和力高，向組織釋放氧很少，導(dǎo)致胎兒窒息死亡。本病胎兒大多在妊娠30～40周時(shí)成為死胎而流產(chǎn)?；蛟绠a(chǎn)后數(shù)小時(shí)而死亡。
血紅蛋白H?。夯颊吒改钢幸环绞?alpha;0珠蛋白生成障礙性貧血性狀(--/αα)，另一方是α 珠蛋白生成障礙性貧血性狀(αα/-α)，患者自父母雙方繼承了異常α基因(-/-α)導(dǎo)致了血紅蛋白H病。本病患者僅能生成少量α珠蛋白鏈，α/β鏈合成比例約為0.3(正常比例應(yīng)為1.0)。由于α鏈不足，無(wú)α鏈配對(duì)的β鏈自行聚合成β4四聚體，即HbH。HbH不僅氧親和力高，向組織釋放氧少，而且不穩(wěn)定，易在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)生沉淀形成HbH包涵體，導(dǎo)致紅細(xì)胞在脾內(nèi)破壞。
2.β珠蛋白生成障礙性貧血 本病的分子病理相當(dāng)復(fù)雜，已知有50種以上的β基因突變可導(dǎo)致本病。這些基因突變大致可劃分為5類：
①基因片段缺失，導(dǎo)致β鏈合成缺如;
②轉(zhuǎn)錄突變，單一堿基的點(diǎn)突變發(fā)生在β基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控區(qū)內(nèi)，降低β基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致β鏈合成不足;
③加工突變，即點(diǎn)突變發(fā)生在影響mRNA加工形成的區(qū)域，導(dǎo)致β鏈合成缺如或不足;
④終止密碼突變，點(diǎn)突變發(fā)生在翻譯終止密碼上，形成異常mRNA，導(dǎo)致β鏈合成缺如;
⑤移碼突變，一個(gè)或數(shù)個(gè)(非3個(gè)或3的倍數(shù))堿基的缺失或插入，使β基因堿基排列發(fā)生框架移位，導(dǎo)致β鏈合成缺如。由于β鏈的不足或缺失，未能與β鏈配對(duì)的α鏈?zhǔn)遣环€(wěn)定的，會(huì)發(fā)生沉淀，在紅細(xì)胞內(nèi)形成α鏈包涵體，導(dǎo)致紅細(xì)胞在骨髓內(nèi)或脾臟內(nèi)破壞。本病的HbA(α2β2)減少而HbF(α2γ2)、HbA2(α2δ2)增多。HbF增多的機(jī)制可能是會(huì)HbF的紅細(xì)胞(稱F細(xì)胞)壽命較長(zhǎng)緣故，HbA2增多的機(jī)制一是HbA相對(duì)減少，二是β基因突變使相鄰的δ基因表達(dá)增高緣故。