致心律失常性右室心肌病

(一)發(fā)病原因
病因目前所知甚少，可能與下列因素有關(guān)：
1.遺傳因素 本病的發(fā)生與遺傳因素有一定關(guān)系，常是由于伴隨外顯率降低的常染色體顯性遺傳突變所致。
2.個(gè)體發(fā)育異常學(xué)說 該學(xué)說認(rèn)為右心室病變系右心室先天性發(fā)育不良所致，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為右心室壁極薄，類似Uh1畸形的羊皮樣外觀，心肌纖維缺如或消失，代之以脂肪纖維組織。多見于兒童或青壯年。據(jù)此，本病應(yīng)是一種先天性大體心臟結(jié)構(gòu)異常，多數(shù)患者并無家族史。支持這種觀點(diǎn)的人將ARVD/C稱之為右心室發(fā)育不良。
3.退變或變性學(xué)說 該學(xué)說認(rèn)為右心室心肌缺損是由于某種代謝或超微結(jié)構(gòu)缺陷引起的進(jìn)行性心肌細(xì)胞變性壞死的結(jié)果。心肌萎縮消失與Duchenne肌營(yíng)養(yǎng)不良和Becker慢性進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良的骨骼肌萎縮相類似。以骨骼肌進(jìn)行性變性為特征的肌萎縮征可看作本病的對(duì)應(yīng)性疾病。
4.炎癥學(xué)說 認(rèn)為心肌被脂肪組織代替是慢性心肌炎引起的后天性損傷(炎癥、壞死)和修復(fù)過程演進(jìn)的結(jié)果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，柯薩奇B3病毒及木瓜病毒感染時(shí)可呈相同變化。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
(1)遺傳因素：對(duì)部分家族性發(fā)病情況的調(diào)查顯示，本病的發(fā)生與遺傳因素有一定關(guān)系，常是由于伴隨外顯率降低的常染色體顯性遺傳突變所致，并通過家族性連鎖分析確定了7種獨(dú)立的ARVD/C，即ARVD/C1，14q23-q24;ARVD/C2，1q42-q43;ARVD/C3，14q12-q22;ARVD/ C4，2q32;ARVD/C5，3p23;ARVD/C6，10cpl2-p14;ARVD/C7，10q22;但更廣泛的其他遺傳異質(zhì)性是否存在亦不能完全排除。目前對(duì)ARVD/C2基因突變的研究已獲成功，其染色體范圍限定和基因定位基本明確為hRYR2(心肌理阿諾堿受體)，是人類最大的基因之一(105外顯子)，編碼565-KDa單體，與4個(gè)12-KDa的FK506結(jié)合蛋白(FKBPl2.6)交互作用，起中樞性細(xì)胞內(nèi)鈣離子穩(wěn)定和興奮收縮耦聯(lián)調(diào)控作用。RYR2突變體的功能特點(diǎn)也已被揭示，并用來監(jiān)測(cè)人類RYR2基因突變，幫助診斷ARVD/C、兒茶酚胺性室性心動(dòng)過速及家族性心動(dòng)過速。hRYR2不同的突變提高了某些臨床個(gè)體在勞累、壓力等情況下對(duì)惡性心律失常的易感性，但尚無證據(jù)表明其對(duì)某個(gè)單一的臨床表現(xiàn)型有意義，目前認(rèn)為上述3種臨床表現(xiàn)型屬于個(gè)體臨床表現(xiàn)的異型性，并受其他基因或環(huán)境因素的影響。
ARVD/C的分子和細(xì)胞水平發(fā)病機(jī)制尚不十分明了，雖然細(xì)胞凋亡已被證實(shí)是其分子發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵，但仍不清楚有多少ARVD/C相關(guān)基因的突變與心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)，或使其對(duì)凋亡易感。細(xì)胞凋亡的機(jī)制與途徑亦不清楚，有報(bào)道稱β-腎上腺素可刺激及誘導(dǎo)心肌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)障礙，并隨之出現(xiàn)細(xì)胞凋亡;也有人認(rèn)為凋亡是心肌對(duì)生物化學(xué)壓力的反映，強(qiáng)調(diào)蛋白激酶信使通路，特別是壓力活化的蛋白激酶可能在其中起重要作用。
(2)代謝異常：雖然有研究提示本病是一種遺傳性疾病，但較多病人并無家族史，因此有人認(rèn)為本病是一種代謝性疾病，右心室的心肌細(xì)胞進(jìn)行性地被纖維脂肪組織所替代，以骨骼肌進(jìn)行性變性為特征的肌萎縮癥可看作是本病的對(duì)應(yīng)性疾病。如有人發(fā)現(xiàn)一個(gè)家族中2例骨骼肌萎縮癥的病人，在11歲時(shí)超聲心動(dòng)圖并無異常，但4年后2例均出現(xiàn)ARVD/C的特征性超聲心動(dòng)圖改變。
(3)心肌炎：有報(bào)道少數(shù)ARVD/C病人心肌的病理改變酷似心肌炎。這可能是既往心肌的炎癥性病變特征隨時(shí)間推移已基本或完全消退，最終使心肌被纖維脂肪組織所替代的緣故。
(4)室性心律失常與運(yùn)動(dòng)：有人用超聲心動(dòng)圖測(cè)量了41位健康運(yùn)動(dòng)員運(yùn)動(dòng)前后左右心室內(nèi)徑的大小，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后右心室內(nèi)徑明顯增大，并分析這可能系運(yùn)動(dòng)使右心室后負(fù)荷增加所致。右室壁伸展與兒茶酚胺分泌增多似可解釋本病患者常在運(yùn)動(dòng)時(shí)誘發(fā)左束支阻滯型室性心動(dòng)過速。
2.病理 ARVD/C的病變以右室游離壁為主，但并不完全限于右心室，左心室亦可有不同程度受累。心臟重量通常只有輕至中度增加，多有右心室肥厚伴局限性或普遍性擴(kuò)張，擴(kuò)張部分心肌變薄，嚴(yán)重處可膨出形成右室壁動(dòng)脈瘤，后者常見于漏斗部、右室心尖和后基底部，即發(fā)育不良三角(triangle of dysplasia)。
光鏡下典型的病理改變?yōu)橛沂胰炕蚓植繛槔w維脂肪組織或單純脂肪組織所替代，肌小梁變平;心內(nèi)膜亦有纖維化，局部偶有單核細(xì)胞或炎性細(xì)胞浸潤(rùn);室間隔較少受累，但可見局灶性間質(zhì)纖維化。有學(xué)者根據(jù)組織學(xué)表現(xiàn)不同，將本病分為脂肪替代型和纖維脂肪替代型兩型。但亦有學(xué)者認(rèn)為這兩種類型可能代表心肌病變過程的兩個(gè)連續(xù)階段，推測(cè)在單純脂肪浸潤(rùn)的基礎(chǔ)上加上心肌炎和心肌損害，便可發(fā)生心肌纖維化，使單純脂肪替代型轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維脂肪替代型。由于纖維脂肪替代型心肌中可有散在的淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤(rùn)伴少許心肌細(xì)胞變性壞死，而心肌壞死多不明顯，因此有人推測(cè)其進(jìn)行性心肌細(xì)胞減少的原因可能是心肌細(xì)胞凋亡所致。