長(zhǎng)Q-T間期綜合征

(一)發(fā)病原因
長(zhǎng)Q-T間期綜合征的病因很多，包括先天性和獲得性兩個(gè)方面。
1.先天性長(zhǎng)Q-T間期綜合征 包括常染色體顯性遺傳的Romano Ward綜合征和常染色體隱性遺傳的Jervell Lange-Nielsen綜合征，前者聽(tīng)力正常，后者伴有先天性耳聾。
關(guān)于先天性長(zhǎng)Q-T綜合征的原因曾有許多學(xué)者提出了不同的假說(shuō)，包括交感神經(jīng)支配不平衡、心肌復(fù)極異常、心臟內(nèi)神經(jīng)變性及先天性心肌酶缺乏等。目前認(rèn)為先天性長(zhǎng)Q-T綜合征是由于調(diào)控心室肌細(xì)胞膜復(fù)極化離子通道的基因發(fā)生突變所致。
1991年，Keating等用DNA探針技術(shù)發(fā)現(xiàn)在一個(gè)家庭的40名長(zhǎng)Q-T綜合征的基因與IIarvey ras 1基因緊密相關(guān)或許就是長(zhǎng)Q-T綜合征的病變基因，并且這一發(fā)現(xiàn)在另外6個(gè)長(zhǎng)Q-T綜合征的家庭中得到證實(shí)。Harvey ras 1基因位于11號(hào)染色體的短臂上，蛋白產(chǎn)物是鳥嘌呤核苷酸結(jié)合蛋白即G蛋白，分布于細(xì)胞膜的內(nèi)層，與各種激素的受體和效應(yīng)器如腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C和離子通道等有關(guān)。Codina等觀察到G蛋白和Ras蛋白調(diào)整心肌細(xì)胞受乙酰膽堿激活的K 通道影響。但不足的是，Moss并未發(fā)現(xiàn)Harvey ras 1基因與長(zhǎng)Q-T綜合征的轉(zhuǎn)化關(guān)系。1995年，Wang等證實(shí)特發(fā)性長(zhǎng)Q-T綜合征與編碼心肌細(xì)胞離子通道蛋白的基因突變有關(guān)，并證實(shí)至少有3個(gè)致病基因存在，即第3,7,11號(hào)染色體上scN5A、HERG及KVLQTl基因的突變。SCN5A編碼合成心肌細(xì)胞鈉通道,HERG編碼合成心肌細(xì)胞鉀通道，KVLQTl的功能尚不十分清楚，也可能與某些鉀通道的合成有關(guān)。
2.獲得性長(zhǎng)Q-T間期綜合征
(1)藥物作用：近年來(lái)臨床藥理學(xué)的深入研究及心電監(jiān)護(hù)儀的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)致Q-T間期延長(zhǎng)及Tdp尖端扭轉(zhuǎn)型室速的藥物越來(lái)越多，包括：
①抗心律失常藥：在各種致長(zhǎng)Q-T間期綜合征的藥物中，以抗心律失常藥物最常見(jiàn)。其中，又以Ⅰ類抗心律失常藥最易引起長(zhǎng)Q-T間期綜合征。Ⅰa類抗心律失常藥如奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺可中度抑制傳導(dǎo)，延長(zhǎng)心室復(fù)極，是引起Tdp的確切的原因。而Ⅰb類抗心律失常藥如利多卡因、妥卡安、美西律并不延長(zhǎng)心室復(fù)極，是否引起長(zhǎng)Q-T綜合征尚有爭(zhēng)議。Ⅰc類抗心律失常藥如氟卡尼、恩卡尼等可輕度延長(zhǎng)心室復(fù)極，?？梢鹗倚孕膭?dòng)過(guò)速，但是否引起Tdp，認(rèn)識(shí)尚不一致，Ⅱ類抗心律失常藥物即β受體阻滯藥中，僅Sotolol可致長(zhǎng)Q-T綜合征。Ⅲ類抗心律失常藥物和胺碘酮，已證實(shí)可致長(zhǎng)Q-T綜合征及Tdp。Ⅳ類抗心律失常藥即鈣拮抗藥中僅Bepridil可引起長(zhǎng)Q-T綜合征及Tdp。
②酚噻嗪類藥。
③三環(huán)和四環(huán)抗抑郁藥、紅霉素注射劑及有機(jī)磷殺蟲劑等均可引起長(zhǎng)Q-T綜合征。
(2)電解質(zhì)代謝紊亂：文獻(xiàn)報(bào)道低血鉀、低血鎂、低血鈣等都可引起長(zhǎng)Q-T綜合征，但以低血鉀最為常見(jiàn)。輕度血鉀降低時(shí)，Q-T間期延長(zhǎng)不明顯;中重度降低時(shí)，T波與u波融合，則發(fā)生長(zhǎng)Q-T綜合征。
(3)緩慢型心律失常：是引起長(zhǎng)Q-T綜合征的常見(jiàn)原因。其中，最常見(jiàn)的是高度房室傳導(dǎo)阻滯或完全性房室傳導(dǎo)阻滯，國(guó)內(nèi)段氏報(bào)道致Tdp者占25.6%;其次為嚴(yán)重竇性心動(dòng)過(guò)緩，也可見(jiàn)于交界性心律、竇房阻滯。
(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。耗X外傷、腦血管意外、腦腫瘤等均可引起長(zhǎng)Q-T綜合征，尤其是蛛網(wǎng)膜下腔出血者最易發(fā)生。
(5)冠心病：冠心病雖不是長(zhǎng)Q-T綜合征的常見(jiàn)原因，但急性心肌梗死、變異性心絞痛的患者也可發(fā)生Q-T間期延長(zhǎng)及Tdp。
(6)其他原因：強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，二尖瓣脫垂綜合征、原發(fā)性心肌病、心肌炎均可發(fā)生長(zhǎng)Q-T綜合征。
(二)發(fā)病機(jī)制
長(zhǎng)Q-T間期綜合征的發(fā)病原理至今尚未完全闡明，許多學(xué)者提出了一些假說(shuō)，但比較引人注目的有兩種：
1.復(fù)極離散假說(shuō) 該學(xué)說(shuō)認(rèn)為Q-T間期延長(zhǎng)Tdp的發(fā)生系由于心肌不同部位的復(fù)極不一致所致。
這一學(xué)說(shuō)的思想基礎(chǔ)可追溯到1940年，那時(shí)wigg等在研究室顫的發(fā)病原理時(shí)提出了不同部位的心肌處于不同復(fù)極階段時(shí)易于發(fā)生折返性心律失常，并使用了“易損性(Vulnerability)”這一術(shù)語(yǔ)來(lái)說(shuō)明。當(dāng)在心室不同部位給予較強(qiáng)刺激時(shí)，激動(dòng)首先沿著復(fù)極后的心肌擴(kuò)布，而未完全復(fù)極的心肌傳導(dǎo)延緩或阻滯。當(dāng)這些未完全復(fù)極的心肌最終復(fù)極完畢后，激動(dòng)又折回這些心肌，結(jié)果形成多部位的、不穩(wěn)定的折返通道，產(chǎn)生多形性室性心動(dòng)過(guò)速和室顫。1963年，Han等發(fā)展了這一學(xué)說(shuō)，并提出“不應(yīng)性離散”的概念，認(rèn)為不同部位心肌的相對(duì)不應(yīng)期明顯不一致時(shí)易于發(fā)生心律失常。
根據(jù)上述假說(shuō)，許多學(xué)者將復(fù)極離散用于探討長(zhǎng)Q-T綜合征的發(fā)病原理，并認(rèn)為Q-T間期延長(zhǎng)及Tu波可能反映了某些部位心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極時(shí)間明顯延遲。有人研究表明，正常心肌的復(fù)極離散時(shí)間為31～81ms，而長(zhǎng)Q-T綜合征患者的復(fù)極離散時(shí)間可達(dá)100～270ms，尤其在緩慢心律時(shí)，離散時(shí)間增加更為明顯。
長(zhǎng)Q-T綜合征患者的Tdp常發(fā)生在心動(dòng)過(guò)緩、長(zhǎng)R-R間期之后，也可被R on T所誘發(fā)，并可被快速心律所抑制。低血鉀癥可延長(zhǎng)心室肌的相對(duì)不應(yīng)期及增加復(fù)極離散時(shí)間，某些延長(zhǎng)心室肌復(fù)極時(shí)間的藥物如奎尼丁、普魯卡因胺等可誘發(fā)長(zhǎng)Q-T綜合征等，這些都支持復(fù)極離散的學(xué)說(shuō)。但是，該學(xué)說(shuō)并不能完全解釋長(zhǎng)Q-T綜合征的發(fā)生。例如，該學(xué)說(shuō)不能解釋長(zhǎng)Q-T綜合征的引發(fā)沖動(dòng)，即中斷竇性搏動(dòng)Tu波而發(fā)生折返過(guò)程的第1個(gè)異位搏動(dòng)。根據(jù)不應(yīng)性的離散理論，在Tu波時(shí)刺激易于誘發(fā)室上性心動(dòng)過(guò)速，但臨床實(shí)踐結(jié)果并非如此。
2.心臟交感神經(jīng)支配不平衡學(xué)說(shuō) 該學(xué)說(shuō)于1975年由Schwartz所提出，主要針對(duì)腎上腺素依賴性長(zhǎng)Q-T綜合征而言，認(rèn)為本病的發(fā)生系由于左側(cè)心臟的交感神經(jīng)傳出纖維活動(dòng)過(guò)度而右側(cè)功能減退所致。
本學(xué)說(shuō)的理論基礎(chǔ)來(lái)自于實(shí)驗(yàn)及臨床研究。早在1966年，Yanowitz等在狗的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，刺激左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)或切除右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)可使Q-T間期延長(zhǎng)，并在豬的實(shí)驗(yàn)中也得到同樣的結(jié)果。1990年，Malfatto等給新生大鼠注入神經(jīng)生長(zhǎng)因子而產(chǎn)生異常的交感神經(jīng)支配，也引起了Q-T間期延長(zhǎng)。最有力的支持材料是臨床觀察。例如，本病患者常有竇性心律減慢,與右側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的活動(dòng)減弱有關(guān)。1971年，Moss和McDonald首先采用左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù)治療本病有效。最近，Schwartz等報(bào)道85例長(zhǎng)Q-T綜合征，經(jīng)β阻滯藥治療無(wú)效后，行左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除后，心律失常明顯減少。
盡管本學(xué)說(shuō)的支持點(diǎn)很多，但也有許多結(jié)果不相一致。
3.后除極假說(shuō) 晚近，許多學(xué)者根據(jù)細(xì)胞電生理研究及臨床研究的結(jié)果，認(rèn)為長(zhǎng)Q-T綜合征的機(jī)制是后除極(after depolarization)。后除極是指在動(dòng)作電位的鋒電位之后，膜電位并不立即恢復(fù)到靜息狀態(tài)，而是繼續(xù)表現(xiàn)一些幅度較低而持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間的電位波動(dòng)。根據(jù)出現(xiàn)的時(shí)間早晚不同，后除極可分為早期后除極和延遲后除極。早期后除極(early afterdepolarization EAD)是發(fā)生在心室復(fù)極早期即動(dòng)作電位2、3相的振蕩性電位，在心動(dòng)過(guò)緩時(shí)該電位的振幅可增大。其發(fā)生機(jī)制尚不清楚。可能與背景鉀電導(dǎo)減弱使K 外向電流變小或Na 內(nèi)向電流、Ca2 內(nèi)向電流增強(qiáng)有關(guān)。以上因素均可導(dǎo)致復(fù)極過(guò)程變慢，動(dòng)作電位時(shí)程延長(zhǎng)。晚期后除極(delay afterde polarization DAD)是發(fā)生在心室復(fù)極的晚期即動(dòng)作電位3相終了時(shí)的電位，在心率增快時(shí)該電位的振幅增加。其發(fā)生機(jī)制是細(xì)胞內(nèi)鈣異常增加，由瞬間內(nèi)向電流(ITi)引發(fā)振蕩性后電位所致。
起初，由于延遲后除極依賴于腎上腺素的刺激，推測(cè)可能是先天性長(zhǎng)Q-T綜合征的基礎(chǔ)，而早期后除極具有心動(dòng)過(guò)緩依賴性或(起搏)周期長(zhǎng)度依賴性。推測(cè)可能是獲得性長(zhǎng)Q-T綜合征的基礎(chǔ)。認(rèn)為延遲后除極是先天性長(zhǎng)Q-T綜合征發(fā)病基礎(chǔ)的理由是在腎上腺素的刺激下，延遲后除極的振幅增大，并且許多實(shí)驗(yàn)及臨床研究結(jié)果也提示這一點(diǎn)。例如早年有人發(fā)現(xiàn)，浸入兒茶酚胺中的犬心浦肯野氏纖維、冠狀竇和猿心二尖瓣等，均可產(chǎn)生延遲后除極。1984年，Schechter等在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，犬心室肌細(xì)胞在腎上腺素的單獨(dú)作用下即可產(chǎn)生延遲后除極。但是，近年來(lái)的研究表明，先天性長(zhǎng)Q-T綜合征和獲得性長(zhǎng)Q-T綜合征的病理生理機(jī)制都是早期后除極。
在先天性長(zhǎng)Q-T間期綜合征的研究中，Levine Bailey和El sherif等發(fā)現(xiàn)，阻滯鉀通道及增加鈣內(nèi)流能誘發(fā)早期后除極的發(fā)生。從而延長(zhǎng)心肌復(fù)極時(shí)間而引起觸發(fā)活動(dòng)及室性快速性心律失常。1981年，Hartzler Osborn等用常規(guī)雙極電極技術(shù)在JeryeⅡ和Lange Nielsen綜合征患者的右室肌記錄到早期后除極，并發(fā)現(xiàn)在左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)阻斷后，其振幅明顯降低。隨后Bonatti等報(bào)道10例長(zhǎng)Q-T綜合征，其中8例為獲得性長(zhǎng)Q-T綜合征而2例為先天性長(zhǎng)Q-T綜合征，所有病例均可用單相動(dòng)作電位記錄技術(shù)記錄到早期后除極，并發(fā)現(xiàn)先天性與獲得性之間并無(wú)明顯區(qū)別。最近，EggeLing等用信號(hào)平均心電圖技術(shù)在體表記錄到Romano Ward長(zhǎng)Q-T綜合征患者早期后除極并發(fā)現(xiàn)使用β阻滯劑后可以消失。根據(jù)基因突變結(jié)果，Vincent和Eggeling進(jìn)一步推測(cè)，Harlleg ras 1基因的產(chǎn)生使G蛋白的功能發(fā)生改變，使細(xì)胞膜的鉀離子通道和β-腎上腺素能受體發(fā)生損害，導(dǎo)致早期后除極及心律失常。
獲得性長(zhǎng)Q-T間期綜合征的發(fā)生機(jī)制已有較一致的認(rèn)識(shí)，即由早期后除極所致，這一結(jié)論已為許多實(shí)驗(yàn)和臨床研究所證實(shí)。例如，1983年,Brachmann等用氯化銫給家犬靜脈注射，結(jié)果引起了短暫性竇性心律減慢及Q-T間期延長(zhǎng)，T波形態(tài)改變，繼而發(fā)生多型性室性心動(dòng)過(guò)速，其特征與間歇依賴性長(zhǎng)Q-T綜合征病人的表現(xiàn)完全相同，由于銫可阻滯復(fù)極時(shí)鉀離子流而使復(fù)極延緩，若將浦肯野纖維浸入氯化銫溶液中可引起早期后除極及觸發(fā)活動(dòng)，并且犬的在體心內(nèi)單相動(dòng)作電位記錄證實(shí)，在氯化銫的作用下，與早期后除極相似的波形可引起Tdp。因此，許多學(xué)者認(rèn)為早期后除極是異常Tu波及心律失常的基礎(chǔ)。另外，體外實(shí)驗(yàn)中，將浦肯野纖維浸入低濃度鉀溶液及治療濃度的奎尼丁中，用單相動(dòng)作電位記錄技術(shù)可記錄到心動(dòng)過(guò)緩依賴性的早期后除極，進(jìn)一步證實(shí)了兩者間關(guān)系。臨床研究結(jié)果為這一假說(shuō)進(jìn)一步提供了支持。Bonatli等用吸附電極在獲得性長(zhǎng)Q-T綜合征患者中記錄到類似早期后除極的波形。Coraboeuf等在酸中毒抑制復(fù)極期鉀離子外向電流的浦肯野纖維，記錄到早期后除極，并注意到Bonatu所觀察到的現(xiàn)象，由此進(jìn)一步推測(cè)，早期后除極在心率增快時(shí)可被抑制。
4.心動(dòng)過(guò)速形態(tài)扭轉(zhuǎn)的機(jī)制 早年，Dessertenee認(rèn)為是兩個(gè)異位節(jié)律點(diǎn)互相競(jìng)爭(zhēng)而交替獲得主導(dǎo)心律。顯然，兩個(gè)起源的心動(dòng)過(guò)速，若頻率相差不大時(shí)則可產(chǎn)生特異性的扭轉(zhuǎn)形態(tài)。
根據(jù)不應(yīng)期離散學(xué)說(shuō)，心室肌的不應(yīng)期不一致將形成兩種不同的折返通道，兩種折返性心動(dòng)過(guò)速競(jìng)爭(zhēng)主導(dǎo)心律。根據(jù)后除極學(xué)說(shuō)，在心律失常可能是連續(xù)QRS波群的起源部位在心肌內(nèi)逐漸移動(dòng)。并假設(shè)后除極的產(chǎn)生是廣泛的，但某一部位可能對(duì)腎上腺素或其他因素的敏感性更高，如果整個(gè)心室肌均有后電位產(chǎn)生，則可能每個(gè)主導(dǎo)部位有變慢的內(nèi)在傾向性并將主導(dǎo)權(quán)讓給鄰近的部位而導(dǎo)致心律失常的起源部位在整個(gè)心臟內(nèi)移動(dòng)，也可能是兩個(gè)部位競(jìng)爭(zhēng)主導(dǎo)心律。Tdp的自行終止可能是高頻率的室性心動(dòng)過(guò)速作為一種短陣猝發(fā)沖動(dòng)而抑制了后除極的電位的緣故。
已經(jīng)證明，長(zhǎng)Q-T間期綜合征患者，無(wú)論是間歇依賴型，還是特發(fā)型，其發(fā)生機(jī)制都是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速。在尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作時(shí)，室率一般為160～280次/min，且心室?guī)缀跏ナ湛s，引起心輸出量驟減，血壓下降，病人出現(xiàn)意識(shí)喪失而發(fā)生暈厥。有些患者可進(jìn)一步發(fā)展成心室顫動(dòng)，而發(fā)生猝死。