原發(fā)性肺動脈高壓

(一)發(fā)病原因
原發(fā)性肺動脈高壓的基本病變是致叢性肺動脈病，迄今其病因不明，沒有一個單一病因因素可解釋其發(fā)病過程，很可能是某些病因因子長期共同作用的最終結果。與原發(fā)性肺動脈高壓可能有關的病因分述如下。
1.肺血栓栓塞 最初某些作者認為許多小的臨床亞型的血栓栓塞可能是多數(shù)原發(fā)性肺動脈高壓的原因，因為病理發(fā)現(xiàn)，臨床診斷的原發(fā)性肺動脈高壓患者約半數(shù)是慢性肺血栓栓塞，但以后的研究發(fā)現(xiàn)，組織學上血栓栓塞性肺動脈高壓不同于致叢性原發(fā)性肺動脈高壓。血栓栓塞性肺動脈高壓肺血管中層肥厚較輕，內膜纖維化呈偏心性，從不發(fā)生擴張性病變，類纖維素動脈炎及叢樣病變形成，與致叢性肺動脈病不同。
2.血管收縮 叢樣病變形成是原發(fā)性肺動脈高壓最終的血管形態(tài)學改變;而其早期為小動脈中層肥厚和無平滑肌的細動脈肌型化，這提示血管收縮可能是原發(fā)性肺動脈高壓的初始機制。血管擴張藥物能降低某些患者的肺動脈壓和肺血管阻力，進一步支持血管收縮機制參與原發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)生。雷諾病經(jīng)常與原發(fā)性肺動脈高壓合并存在，也有利于血管收縮的病因機制?，F(xiàn)已認識到肺血管內皮與相鄰平滑肌間的關系，乙酰膽堿松弛兔動脈環(huán)有賴于內皮的完整性，內皮細胞的損傷可減少內源性肺血管擴張劑(前列腺素及一氧化氮)的形成，并釋放某些生長因子促使平滑肌增生肥大，但內皮細胞功能異常引起血管收縮的機制尚不完全清楚。最近觀察發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肺動脈高壓肺小動脈平滑肌細胞與繼發(fā)性肺動脈高壓相比呈除極狀態(tài)，胞漿含有較高濃度的鈣。門電壓鉀通道阻滯劑4-氨基吡啶不能提高原發(fā)性肺動脈高壓細胞內鈣含量，但能增加繼發(fā)性肺動脈高壓細胞內鈣水平，表明某些原發(fā)性肺動脈高壓肺血管平滑肌細胞KV通道缺失或下調，提示鉀通道異?？赡茉谠l(fā)性肺動脈高壓病因中起一定作用。
3.自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、雷諾病、CREST綜合征、硬皮病、類風濕性關節(jié)炎、皮肌炎、多發(fā)性肌炎和混合性結締組織病等均可合并原發(fā)性肺動脈高壓。原發(fā)性肺動脈高壓患者中，29%～40%循環(huán)抗核抗體陽性，11%合并雷諾現(xiàn)象。8例CREST綜合征[鈣質沉著，雷諾現(xiàn)象，食管動力障礙，指(趾)硬皮病和毛細血管擴張]患者中7例有肺動脈高壓，這些均提示原發(fā)性肺動脈高壓似部分與自身免疫性疾病有關。
4.家族因素 1927年Clarke等首先報道了單一家庭有一個以上成員患不能解釋的肺動脈高壓。1970年Wagenvoort等收集28個家庭58例原發(fā)性肺動脈高壓患者，其中包括一對孿生，一個家庭也可遺傳幾代。曾報道一個家庭有異常的纖維蛋白溶解，提示肺動脈高壓的發(fā)生可能與復發(fā)性微血栓溶解障礙有關，但另外一些家族并未發(fā)現(xiàn)此異常。最近幾年對許多原發(fā)性肺動脈高壓家族進行了充分的基因性質調查，認為家族性原發(fā)性肺動脈高壓的特征是常染色體占優(yōu)勢的疾病，伴不完全的外顯率和基因早現(xiàn)遺傳。進一步認定基因缺陷位于一個特殊的染色體，對家族性肺動脈高壓的基因解釋涉及三核苷酸復制的更大延伸的突變。
5.與妊娠和月經(jīng)周期有關的因素 原發(fā)性肺動脈高壓經(jīng)常在孕期被首先發(fā)現(xiàn)，妊娠過程血流動力學改變加重;月經(jīng)周期可影響體血管的反應性，是否也影響肺血管尚不清楚。至于育齡婦女原發(fā)性肺動脈高壓增多的原因還不明了，顯然不是單一病因因素所引起。有人曾提出羊水栓塞可能是原發(fā)性肺動脈高壓的病因因素，但組織學檢查未能證實有殘留的羊水栓塞存在。
6.藥物與飲食 多數(shù)原發(fā)性肺動脈高壓患者沒有不規(guī)則的用藥和異常飲食的歷史。1967～1970年在歐洲應用節(jié)食藥aminorex后，原發(fā)性肺動脈高壓發(fā)生率突然增加10倍，停用后很快“流行”平息。約2%服aminorex者發(fā)生了肺動脈高壓，這些人可能是遺傳易感或與常用藥物，如可改變肝臟代謝的對乙酰氨基酚同用有關。他們與原發(fā)性肺動脈高壓患者不同，預后較好，停藥后多數(shù)恢復。口服避孕藥與原發(fā)性肺動脈高壓的關系尚不明確，某些患者發(fā)病可能與其有關。
7.肝硬化和門脈高壓 肝硬化患者可發(fā)生肺動脈高壓，組織學改變與原發(fā)性者不能區(qū)別，二病合并發(fā)生為肝硬化尸檢的0.016%～0.26%。肝硬化與原發(fā)性肺動脈高壓同時發(fā)生，可能是自身免疫過程的一部分。雖然門靜脈血栓與肺栓塞有關，但其肺組織學所見類似原發(fā)性肺動脈高壓，而不是血栓栓塞性病變。
8.人類免疫缺陷病毒(HIV)感染 1987年Kim等首先報道一例HIV感染與致叢性肺動脈病間存在聯(lián)系，此后數(shù)篇報道證實HIV感染患者肺動脈高壓發(fā)病率增加，其臨床、血流動力學及預后與原發(fā)性肺動脈高壓無明顯區(qū)別。肺動脈高壓可發(fā)生于HIV感染任何階段，從診斷HIV感染到發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓的時間為不到1年至9年。病理改變類似致叢性肺動脈病，少見的有肺靜脈堵塞病或肺小動脈和細動脈血栓堵塞，與家族性原發(fā)性肺動脈高壓病理改變一致。診斷應建立在HIV感染血清學陽性及與HIV感染有關的毛細血管前肺動脈高壓的確定上，并排除繼發(fā)性肺動脈高壓的存在。HIV感染直接或間接引起肺血管病變的假說有：
①直接感染肺血管平滑肌細胞;
②作為HIV感染的結果激活血管生長因子;
③受HIV感染的T細胞引起內皮損傷;
④由單純皰疹病毒和(或)巨細胞病毒機會感染引起的血管損傷。
9.其他的病因線索 13例原發(fā)性肺動脈高壓患者中7例體內血小板存活時間下降，提示血小板可能參與原發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)生。血小板所釋放的因子在體外可刺激平滑肌增生，也使在體兔肺血管內皮細胞損傷，平滑肌增生，當血小板減少時增生明顯地被抑制，說明血小板在肺動脈高壓發(fā)生中起部分作用。已知血栓素A2可引起血小板集聚和肺血管收縮，肺動脈高壓患者血中其降解產(chǎn)物血栓素B2明顯增高，還不清楚這一增高是原發(fā)的，還是繼發(fā)的。文獻曾報道一例用消炎痛(前列腺素樣物質抑制劑)后肺動脈壓下降，這是否說明血小板、前列腺素樣物質，包括白三烯參與原發(fā)性肺動脈高壓的發(fā)病過程則尚待進一步研究。
(二)發(fā)病機制
幾十年來，一直把肺血管收縮作為原發(fā)性肺動脈高壓的初始機制，在該病的發(fā)病機制、診斷和臨床處理上起主導作用，即病因因素→平滑肌細胞→血管收縮→固定性病理改變。這一觀點是直接從體動脈高血壓推斷而來，因為血管收縮在體動脈高壓中起關鍵作用;死于原發(fā)性肺動脈高壓患者的肺阻力血管中層增厚更支持血管收縮的觀點。然而，近來認為盡管原發(fā)性肺動脈高壓患者的肺血管張力增加，但這更像是參與因素，而不是始發(fā)機制。內皮功能不全學說日益占據(jù)統(tǒng)治地位，即病因因素→內皮細胞→功能失調→血管收縮→固定性病理改變。普遍的看法是肺小動脈和細動脈內皮損傷是肺動脈高壓的初始過程，分流性肺動脈高壓、膳食性(野百合堿性)肺動脈高壓中層平滑肌增生均支持這一觀點。內皮損傷對血管平滑肌的直接作用可能引起級聯(lián)反應，終結于原發(fā)性肺動脈高壓。
臨床診斷的原發(fā)性肺動脈高壓，除真正的原發(fā)性肺動脈高壓以外，還可能包括反復發(fā)生的肺血栓栓塞、肺靜脈堵塞病、肺血管內皮瘤病及原發(fā)性肺動脈炎等。但作為一種疾病的實體，真正的原發(fā)性肺動脈高壓的病理改變應是特征性的致叢性肺動脈病。主要影響肺肌型動脈和細動脈，經(jīng)常累及中層、內膜或整個動脈壁。
中層病變：中層即肌層，平滑肌組織異常增多，肌層變厚。平滑肌細胞可擴展延生到部分肌型或無肌型泡內小動脈。中層肥厚的程度因患者和因血管而不同，既可為單純肌層肥厚，也可合并內膜增生。隨病變的進展，中層肥厚的平滑肌可部分或全部被纖維組織所取代，退變、萎縮，致中層變薄和血管腔擴張。
內膜病變：不論中層病變處于哪個階段均可合并內膜改變，主要有2個類型：
①內膜細胞性增生，發(fā)生于疾病的較早階段，有可逆性;
②向心性板層性(洋蔥皮樣)內膜纖維化，由肌纖維母細胞和彈力纖維組成，被豐富的無細胞結締組織基質分開。向心性板層性內膜纖維化反映病變進展、嚴重，多屬于不可逆性改變。
整個動脈壁病變：影響動脈壁全層的病變有動脈炎、叢樣病變及擴張性病變。動脈炎是一原發(fā)性炎癥過程，常累及內膜和中層，較少侵及外膜，可發(fā)生壞死和纖維素滲出(類纖維素壞死)，多形核白細胞和淋巴細胞浸潤。動脈炎愈合后血管壁可留有瘢痕以及含有鈣、鐵沉著的纖維化。叢樣病變是原發(fā)性肺動脈高壓的特征性標志，其特點是在靠近較大開通的肌型動脈與小動脈起始部的動脈瘤樣擴張，瘤腔內充滿薄壁血管網(wǎng)，內層襯以內皮細胞，中層部分或全部破壞，外膜代以顆粒組織。病變近端，開通的動脈明顯變窄，內膜纖維化;遠端，叢樣病變進入擴張的薄壁血管網(wǎng)和類纖維素壞死的血管內，類纖維素壞死血管腔內含有血小板或血栓。至于擴張性病變是獨立存在的改變還是致叢性病變發(fā)展不同階段的部分表現(xiàn)還不清楚。
需要指出的，致叢性肺動脈病不是原發(fā)性肺動脈高壓所僅有，也可見于分流性先天性心臟病，結締組織病等肺動脈高壓。有的作者也描述原發(fā)性肺動脈高壓的病理改變可見偏心性內膜纖維化、血栓機化再通及肺靜脈病變等，但這些改變不像是由致叢性肺動脈病所引起，而是反復發(fā)生的肺血栓栓塞或肺靜脈堵塞病的病理所見。
原發(fā)性肺動脈高壓的病因和發(fā)病機制仍不清楚，其廣泛的肺肌型動脈和細動脈管腔狹窄和阻塞使肺循環(huán)阻力明顯增加，可超過正常的12～18倍，甚至達350kPa·s/L以上;肺動脈收縮壓達17.33kPa(130mmHg)，平均壓達11.33kPa(85mmHg)以上;肺小動脈嵌壓和左房壓正常。由于右心室后負荷增加，右心室肥厚和擴張，當心室代償功能低下時，右心室舒張末期壓和右心房壓明顯升高，心排血量逐漸下降，重癥患者常低于正常的50%以下。體循環(huán)血壓下降，收縮壓常降至12.00～13.33 kPa(90～100mmHg)或更低，脈壓變窄，組織灌注不良，出現(xiàn)周圍性發(fā)紺。
正常的右心供血與左心不同，不僅在舒張期，在收縮期冠狀血管也有血流通過，即“雙期供血”，但隨右心室壓力不斷升高，右心供血逐漸變?yōu)槭鎻埰?，心肌供血減少;同時，由于右心室心肌肥厚，耗氧增多，發(fā)生心肌缺血。除可能引起心絞痛外，又促使心臟功能惡化，形成惡性循環(huán)，最后導致右心衰竭。另外，由于血管硬化，血管床減少，肺順應性下降，肺容量減少，加之毛細血管血流量降低，肺通氣/灌注比失衡，致肺換氣功能障礙;又由于心排血量下降，組織灌注不良引起的動-靜脈血氧分壓差加大及右心房壓升高后，卵圓孔開放等共同作用的結果，出現(xiàn)低氧血癥及代償性過度通氣，動脈血二氧化碳分壓下降和呼吸性堿中毒。