冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

(一)發(fā)病原因
對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病進(jìn)行的大量流行病學(xué)研究表明，以下因素與冠心病發(fā)病密切相關(guān)，這些因素被稱之為冠心病易患因素(也稱之為危險(xiǎn)因素)
1.年齡 本病多見(jiàn)于40歲以上的人。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生可始于兒童，而冠心病的發(fā)病率隨年齡增加而增加。
2.性別 男性較多見(jiàn)，男女發(fā)病率的比例約為2∶1。因?yàn)榇萍に赜锌箘?dòng)脈粥樣硬化作用，故女性在絕經(jīng)期后發(fā)病率迅速增加。
3.家族史 有冠心病、糖尿病、高血壓、高脂血癥家族史者，冠心病的發(fā)病率增加。
4.個(gè)體類型 A型性格者(爭(zhēng)強(qiáng)好勝、競(jìng)爭(zhēng)性強(qiáng)) 有較高的冠心病患病率，精神過(guò)度緊張者也易患病?？赡芘c體內(nèi)兒茶酚胺類物質(zhì)濃度長(zhǎng)期過(guò)高有關(guān)。
5.吸煙 是冠心病的重要危險(xiǎn)因素。吸煙者冠心病的患病率比不吸煙者高5倍，且與吸煙量成正比。吸煙者血中一氧化碳血紅蛋白增高，煙中尼古丁收縮血管，以致動(dòng)脈壁缺氧而造成動(dòng)脈損傷。
6.高血壓 是冠心病的重要危險(xiǎn)因素。高血壓病人患冠心病者是血壓正常者的4倍，冠心病病人中60%～70%患有高血壓。動(dòng)脈壓增高時(shí)的切應(yīng)力和側(cè)壁壓力改變?cè)斐裳軆?nèi)膜損傷，同時(shí)血壓升高促使血漿脂質(zhì)滲入血管內(nèi)膜細(xì)胞，因此引起血小板聚積和平滑肌細(xì)胞增生，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。
7.高脂血癥 高膽固醇血癥是冠心病的重要危險(xiǎn)因素。高膽固醇血癥(總膽固醇>6.76mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇>4.42mmol/L)者較正常者(總膽固醇<5.2mmol/L)冠心病的危險(xiǎn)性增加5倍。近年的研究表明，高甘油三酯血癥也是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高密度脂蛋白對(duì)冠心病有保護(hù)作用，其值降低者易患冠心病，高密度脂蛋白膽固醇與總膽固醇之比<0.15，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化有價(jià)值的預(yù)報(bào)指標(biāo)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，血清α-脂蛋白[Lp(α)]濃度升高(>0.3g/L)也是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
8.糖尿病 是冠心病的重要危險(xiǎn)因素。糖尿病患者發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性比正常人高2倍;女性糖尿病患者發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)性比男性患者高3倍，且易發(fā)生心力衰竭、卒中和死亡。高血糖時(shí)，血中糖基化的低密度脂蛋白增高，使經(jīng)低密度脂蛋白受體途徑的降解代謝受抑制;同時(shí)高血糖也使血管內(nèi)膜受損，加之糖尿病常伴脂質(zhì)代謝異常，故糖尿病者易患冠心病。
9.肥胖和運(yùn)動(dòng)量過(guò)少
①標(biāo)準(zhǔn)體重(kg)=身高(cm)-105(或110)。
②體重指數(shù)=體重(kg)/(身高m)2。超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)體重20%或體重指數(shù)>24者稱肥胖癥。肥胖雖不如高血壓、高脂血癥、糖尿病那么重要，但肥胖可通過(guò)促進(jìn)這三項(xiàng)因素的發(fā)生發(fā)展而間接影響冠心病。運(yùn)動(dòng)能調(diào)節(jié)和改善血管內(nèi)皮功能，促使已患冠心病患者其冠脈側(cè)支循環(huán)的建立，運(yùn)動(dòng)量少易致肥胖，因此應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到治療肥胖癥的緊迫性和增加運(yùn)動(dòng)量的重要性。
10.其他
(1)飲酒：長(zhǎng)期大量飲高度白酒對(duì)心臟、血管、肝臟等臟器的功能有損傷作用，可招致酒精性心肌病、肝硬化、高血壓的發(fā)生;而適量飲低度數(shù)的有色酒(例如葡萄酒)可降低冠心病的危險(xiǎn)性，因?yàn)轱嬀瓶墒垢呙芏戎鞍诐舛仍龈摺?br /> (2)口服避孕藥：長(zhǎng)期口服避孕藥可使血壓升高、血脂增高、糖耐量異常，同時(shí)改變凝血機(jī)制，增加血栓形成機(jī)會(huì)。
(3)飲食習(xí)慣：進(jìn)食高熱量、高動(dòng)物脂肪、高膽固醇、高糖飲食易患冠心病，其他還有微量元素的攝入量的改變等。
冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的簡(jiǎn)稱，而動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈壁的細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、血液成分(特別是單核細(xì)胞、血小板及LDL)、局部血流動(dòng)力學(xué)、環(huán)境及遺傳等多種復(fù)雜因素相互作用的結(jié)果。故應(yīng)注意，有冠心病危險(xiǎn)因素存在，并不等于就是冠心病。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制 動(dòng)脈粥樣硬化可發(fā)生于彈力型動(dòng)脈和大、中型肌型動(dòng)脈(如冠狀動(dòng)脈和腦動(dòng)脈)。動(dòng)脈粥樣硬化病變有以下特點(diǎn)：
①局灶性病變常發(fā)生于動(dòng)脈分叉處。
②病變始于內(nèi)皮細(xì)胞(EC)功能性的改變。
③病變最重要的細(xì)胞為平滑肌細(xì)胞(SMC)，SMC由中膜遷移到內(nèi)膜并增殖及合成較多的細(xì)胞外結(jié)締組織。
④單核細(xì)胞和(或)巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化病變形成和消退過(guò)程中也起著重要作用。
⑤病灶隨嚴(yán)重程度在細(xì)胞內(nèi)外有不同脂質(zhì)，其中主要為膽固醇。細(xì)胞內(nèi)有大量脂質(zhì)的稱泡沫細(xì)胞，后者主要來(lái)自巨噬細(xì)胞，也可來(lái)自平滑肌細(xì)胞。
目前，已普遍認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的機(jī)制是多種復(fù)雜因素相互作用的結(jié)果，其中“損傷反應(yīng)假說(shuō)”已為人們所公認(rèn)，即動(dòng)脈粥樣硬化病變始于內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。這一假說(shuō)可以歸納為以下過(guò)程：
(1)易損區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞的改變：與非易損區(qū)內(nèi)皮細(xì)胞呈線狀形不同的是，易于形成動(dòng)脈粥樣硬化的區(qū)域內(nèi)皮細(xì)胞呈圓石塊形狀，單核細(xì)胞和(或)巨噬細(xì)胞通過(guò)內(nèi)皮易于到達(dá)皮下間隙，從而始動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生過(guò)程。
(2)同時(shí)存在脂蛋白水平增高時(shí)：易產(chǎn)生泡沫細(xì)胞低密度脂蛋白(LDL)和其他蛋白穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下間隙，在這里L(fēng)DL被氧化成氧化LDL(Ox-LDL)，后者導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)還刺激內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌調(diào)節(jié)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞進(jìn)入的趨化因子。單核細(xì)胞趨化因子(蛋白)(MCP-1)是最為重要的趨化因子之一，它吸引血液中的單核細(xì)胞從內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮下間隙，之后被活化成為巨噬細(xì)胞，吸收Ox-LDL，變成富含膽固醇酯的泡沫細(xì)胞。
(3)脂紋形成：當(dāng)單核細(xì)胞、LDL繼續(xù)進(jìn)入，同時(shí)中膜SMC為吸收脂蛋白也遷移至內(nèi)膜下間隙時(shí)，形成脂紋。此時(shí)脂紋上面的內(nèi)皮細(xì)胞可能被其下面的泡沫細(xì)胞擠開，使內(nèi)皮細(xì)胞變薄變稀。
(4)過(guò)渡病變(動(dòng)脈粥樣硬化前期)：Ox-LDL毒性作用引起泡沫細(xì)胞壞死，釋放出大量脂類物質(zhì)和溶酶體酶，或因Ox-LDL量超過(guò)巨噬細(xì)胞攝取能力，這樣均導(dǎo)致內(nèi)皮下間隙出現(xiàn)富含膽固醇酯的脂質(zhì)核心和膽固醇結(jié)晶。Ox-LDL也引起內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的損傷和(或)死亡，內(nèi)膜內(nèi)層開始斷裂，內(nèi)膜中的平滑肌細(xì)胞(包括中膜遷移至內(nèi)膜者)增殖合成大量結(jié)締組織。此時(shí)動(dòng)脈壁增厚，但血管腔尚未受限制。
(5)成熟纖維斑塊：即為動(dòng)脈粥樣硬化。此時(shí)血管內(nèi)膜增厚、中膜變薄、外膜大量纖維化，血管變窄。增厚的內(nèi)膜中數(shù)目較多的平滑肌細(xì)胞包埋在緊密的膠原基質(zhì)和毛細(xì)血管中，形成一個(gè)纖維帽;斑塊邊緣可見(jiàn)脂質(zhì)核心;纖維帽和脂質(zhì)核心可有鈣化。動(dòng)脈粥樣硬化病變形成后，依病變部位、大小、血管狹窄程度可出現(xiàn)相應(yīng)的動(dòng)脈粥樣硬化表現(xiàn)，如主動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、腦動(dòng)脈粥樣硬化、腎動(dòng)脈粥樣硬化、腸系膜動(dòng)脈粥樣硬化、下肢動(dòng)脈粥樣硬化等。
2.冠心病的發(fā)病機(jī)制 冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化是否即發(fā)生冠心病，一定程度上取決于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化造成血管腔狹窄的程度。病理學(xué)上常按狹窄最嚴(yán)重部位的橫斷面，采用四級(jí)分類法：Ⅰ級(jí)，管腔狹窄面積≤25%;Ⅱ級(jí)，管腔狹窄面積為26%～50%;Ⅲ級(jí)，為51%～75%;Ⅳ級(jí)，為76%～100%。一般Ⅰ～Ⅱ級(jí)粥樣硬化并不引起明顯的冠狀動(dòng)脈血流量的減少，除冠狀動(dòng)脈痙攣外，對(duì)冠心病發(fā)病并無(wú)直接影響。因此，雖然有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，但臨床可無(wú)冠心病的表現(xiàn)，或雖有“冠心病表現(xiàn)”卻并非冠心病所致。Ⅲ級(jí)以上狹窄者則與冠心病的發(fā)生有直接關(guān)系。
近年研究表明，有無(wú)冠心病表現(xiàn)，除與冠脈狹窄程度有關(guān)外，更重要的取決于粥樣斑塊的穩(wěn)定性。動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化時(shí)，特別在老年人和嚴(yán)重斑塊處，容易有大量鈣鹽沉著，而正常的動(dòng)脈不會(huì)發(fā)生鈣化;雖然鈣化程度與動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度、特別是狹窄程度不成比例，但從血管超聲中可觀察到鈣化斑塊通常都相對(duì)穩(wěn)定的。問(wèn)題是部分無(wú)鈣化的斑塊，或者當(dāng)斑塊發(fā)展為厚的鈣化帽，與鄰近區(qū)內(nèi)膜間的應(yīng)力增加時(shí)，這些情形易造成冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂、出血和隨后血管腔內(nèi)的血栓形成，導(dǎo)致“急性冠狀動(dòng)脈綜合征”的發(fā)生，出現(xiàn)不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死甚至猝死。病理可見(jiàn)斑塊破裂常發(fā)生在鈣化與非鈣化動(dòng)脈粥樣硬化病變的交界處。
不引起癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化病變可能在生命的很早期就已出現(xiàn)，但一旦病變斑塊迅速擴(kuò)大，則可導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生，這在“急性冠狀動(dòng)脈綜合征”的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。斑塊擴(kuò)大尤其在伴有冠心病危險(xiǎn)因素(例如高膽固醇血癥等)的人群中會(huì)更快，因此，積極控制冠心病危險(xiǎn)因素是防治冠心病的重要措施。
在部分病人，冠心病的發(fā)生是冠狀動(dòng)脈痙攣所致，不過(guò)，此種情況下大多同時(shí)伴有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。造成冠脈痙攣的原因有以下幾方面的因素：
(1)神經(jīng)因素：冠狀動(dòng)脈有豐富的α受體，交感神經(jīng)興奮、運(yùn)動(dòng)、冷加壓試驗(yàn)均可以誘發(fā)冠脈痙攣;其次，通過(guò)毒蕈堿受體，迷走神經(jīng)興奮也可誘發(fā)冠脈痙攣，遇此情形可用阿托品對(duì)抗。
(2)體液因素：
①前列環(huán)素(PGI2)與血栓素(TXA2)的平衡也直接影響著冠脈的舒縮狀態(tài)：PGI2由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，有明顯的擴(kuò)血管作用，TXA2為血小板聚集時(shí)所釋放，有強(qiáng)烈收縮血管作用，當(dāng)PGI2降低和(或)TXA2增高時(shí)，均可導(dǎo)致冠脈痙攣。
②血小板聚集時(shí)釋放的5-羥色胺等縮血管物質(zhì)，在冠脈收縮或痙攣的發(fā)生中也起一定作用。
③血清鈣鎂離子的作用：鈣離子增多、氫離子減少時(shí)，鈣離子更多地進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加冠脈張力而發(fā)生冠脈痙攣;過(guò)度換氣、靜滴堿性藥物造成血液堿中毒可誘發(fā)冠脈痙攣;鎂缺乏也可引起冠脈收縮。
(3)粥樣硬化的血管對(duì)各種縮血管物質(zhì)的收縮反應(yīng)性明顯亢進(jìn)，此為膽固醇促進(jìn)細(xì)胞外鈣離子流向細(xì)胞內(nèi)所致。此外，內(nèi)皮損傷時(shí)除PGI2合成減少、TXA2增多外，正常內(nèi)皮細(xì)胞合成的內(nèi)皮源性松弛因子下降，從而對(duì)抗ADP、5-羥色胺、凝血酶等縮血管物質(zhì)的收縮血管作用降低。最近的研究還觀察到，乙酰膽堿使有正常內(nèi)皮功能的冠脈松弛，而使有粥樣硬化的血管發(fā)生收縮。
總之，冠脈痙攣的發(fā)生機(jī)制是多方面的，目前認(rèn)為內(nèi)皮損傷是冠脈痙攣的最重要的誘發(fā)因素。
3.冠心病發(fā)病的病理生理基礎(chǔ) 在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的基礎(chǔ)上，心肌供氧和需氧量的失衡，是引起心肌缺血缺氧，導(dǎo)致冠心病發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。
(1)心肌耗氧量的決定因素：心肌自冠狀循環(huán)中攝取可利用的氧占所需氧分的75%，用于產(chǎn)生高磷酸化合物。心肌氧耗量的多少主要由心肌張力、心肌收縮力和心率三個(gè)要素決定，其他三個(gè)次要因素是基礎(chǔ)代謝、電激動(dòng)和心肌纖維縮短。動(dòng)脈收縮壓、心率與射血時(shí)間的“三乘積”與左室壓力曲線收縮面積與心率，即張力-時(shí)間指數(shù)密切相關(guān);但臨床上常采用更為簡(jiǎn)單的方法，即收縮壓與心率的“二乘積”作為心肌氧耗量指標(biāo)，例如觀察勞累型心絞痛的閾值時(shí)常用該項(xiàng)指標(biāo)。
(2)心肌供氧量的決定因素：心臟的肌肉即心肌，從其所構(gòu)成的房室腔所包容的血液中直接攝取的氧分量?jī)H25%左右，心肌所需的氧分主要靠冠狀動(dòng)脈的血流供給，因此冠狀動(dòng)脈血流量是影響心肌供氧最主要的因素。人在休息狀態(tài)下，心肌從冠脈血液中攝取的氧分已接近最大值，當(dāng)需氧量增加時(shí)已難從冠脈血液中更多地?cái)z取氧，只能依靠增加冠狀動(dòng)脈的血液量來(lái)提供。正常情況下冠脈循環(huán)儲(chǔ)備力大，劇烈運(yùn)動(dòng)、缺氧時(shí)冠脈擴(kuò)張，其血流量可增至休息時(shí)的4～7倍;而冠脈粥樣硬化狹窄和堵塞則成為限制氧化血液傳送至心肌的最主要原因。此外，心臟收縮與舒張的機(jī)械活動(dòng)、心肌細(xì)胞的代謝、神經(jīng)體液及多種血管活性物質(zhì)均參與冠脈血流量的調(diào)節(jié)。
(3)心肌供氧和需氧量的失衡：任何原因?qū)е滦募」┭鹾?或)需氧量超過(guò)機(jī)體代償范圍時(shí)，都將招致心肌氧的供需失衡，從而導(dǎo)致心肌缺血的發(fā)生。其中以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所致的冠心病心肌缺血最為常見(jiàn)。因此應(yīng)注意，臨床上所謂的“心肌缺血”雖以冠心病最常見(jiàn)，但并不等于冠心病;冠心病與缺血性心臟病則為同義詞。
(4)心肌缺血對(duì)心臟的影響：心肌缺血時(shí)，糖酵解成為ATP的主要來(lái)源。故此時(shí)心肌除乳酸量增加外，因能量不足而使得心臟的收縮和舒張功能受到影響。當(dāng)心肌缺血較重(包括急性心肌梗死病灶周圍急性嚴(yán)重缺血或冠脈再灌注后尚未發(fā)生壞死的心肌)且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，心肌發(fā)生可逆性損傷，隨血供恢復(fù)，心肌結(jié)構(gòu)、代謝和功能緩慢恢復(fù)，需時(shí)數(shù)小時(shí)、數(shù)天甚至數(shù)周，處于該種狀態(tài)的心肌稱為心肌頓抑(stunned myocardium)。在冠心病病人，為適應(yīng)血流量低于正常的狀況，某些心肌可“自動(dòng)”調(diào)低耗氧量，以保證心肌氧的供需在新的水平達(dá)到平衡，心肌功能隨血供恢復(fù)而恢復(fù)，像這種既不發(fā)生心肌梗死、又無(wú)缺血癥狀的存活心肌，被稱為心肌冬眠(hibernating myocardium)。一般認(rèn)為，這是心肌的一種保護(hù)性機(jī)制，一旦供血改善則心肌功能可完全恢復(fù)。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄產(chǎn)生心肌缺血時(shí)，代謝產(chǎn)物等可刺激冠脈擴(kuò)張，以增加血流量，這種“反應(yīng)性充血反應(yīng)”現(xiàn)象隨狹窄程度增加而逐漸減弱，直至冠脈狹窄程度>90%時(shí)完全消失。同時(shí)，慢性缺血可促使側(cè)支循環(huán)的建立。這些代償機(jī)制均有利于保持心肌氧的供需平衡，病人在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可無(wú)心肌缺血的表現(xiàn)。只有當(dāng)心肌耗氧量明顯增加，冠脈血流量和側(cè)支血流不足以維持這種平衡時(shí)，才出現(xiàn)心肌缺血的表現(xiàn)。在粥樣硬化基礎(chǔ)上，迅速發(fā)生的斑塊破裂和(或)出血、痙攣及完全性或不完全性血栓性堵塞等急性病變，引起急性冠狀動(dòng)脈綜合征，臨床表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死或猝死。