α1抗胰蛋白酶缺乏性肝病

(一)發(fā)病原因
α1-抗胰蛋白酶(α1-AT)缺乏性肝病是血清中一種拮抗蛋白酶的成分α1-抗胰蛋白酶缺乏而引起的一種先天性代謝病。
(二)發(fā)病機制
在全身細胞中產(chǎn)生的血清蛋白酶可引起靶器官的炎癥性連鎖反應(yīng)和補體活化。正常人體內(nèi)也存在一組抑制蛋白酶活性的物質(zhì)，稱為蛋白酶抑制物(proteinase inhibitor)，廣泛分布于血漿、淋巴液、尿液、唾液、淚液、支氣管分泌物、腦脊液、宮頸黏液、精液、初乳等體液和一些組織細胞的胞質(zhì)中。蛋白酶抑制物參與多種生理和病理過程。α1抗胰蛋白酶(α1-AT)為血清中主要的蛋白酶抑制物，系由肝細胞合成的一種糖蛋白，分子量50000～60000，在電泳分離時處于α1的位置。釋入血漿后，構(gòu)成α1-球蛋白的主要成分，約占α1-球蛋白的90%、全部血清蛋白的4%。α1-AT是一種急性時相反應(yīng)的蛋白酶抑制劑，可以抑制多種內(nèi)源性和外源性蛋白酶，如胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、凝血酶、纖溶酶、血管舒緩素以及某些細菌和病毒具有蛋白酶性質(zhì)的產(chǎn)物等。還具有中和毒素、清除毒素，控制感染、炎癥，阻止自身消化等多種功能。在有炎癥反應(yīng)、應(yīng)激、創(chuàng)傷、妊娠或腫瘤時也可刺激α1-AT釋放，血清該酶的水平可升高。
α1-AT與彈性蛋白酶形成1∶1的牢固的復(fù)合體，以后在血液循環(huán)中被分解。這種復(fù)合體可與肝細胞的血清蛋白酶受體結(jié)合，從而刺激肝細胞產(chǎn)生α1-AT。在正常情況下，α1-AT可控制90%以上的血清彈性蛋白酶的活性。α1-AT分子上的唾液酸(N-乙酰神經(jīng)氨酸)對其生物活性非常重要，祛除唾液酸的殘基α1-AT即失去活性，并且很快從血液循環(huán)中清除。不含唾液酸殘基的α1-AT在肝細胞合成后不能被釋放入血，蓄積在肝細胞，可引起肝細胞損傷。
迄今有關(guān)α1-AT缺乏的家系研究報告表明，α1-AT等位基因(alleles)呈等顯性表達蛋白酶抑制物基因(Pi基因)。Fagerhol等認為，控制α1-AT合成的所謂Pi基因是位于常染色體上的等位基因。采用薄層凝膠聚焦技術(shù)分析人類α1-AT電泳遷移率，發(fā)現(xiàn)其在人群中存在多態(tài)現(xiàn)象。現(xiàn)已鑒定出75種以上的α1-AT變異體，但大多數(shù)無臨床意義或很罕見，分別命名為B、C、D、E、F、G、L、M、N、P、S、V、W、X、Z等。各等位基因分別用PiM、PiS、PiZ等表示。純合子的基因型用PiMM、PiSS等表示，雜合子用PiMZ、PiSZ等表示。以上統(tǒng)稱為Pi基因系統(tǒng)。編碼α1-AT的基因定位于14號染色體長臂(14q24.3-32.1)。Pi基因系統(tǒng)的各種表現(xiàn)型，其血清蛋白酶抑制活性與α1-AT的濃度是不同的。PiM是具有正常功能的基因，絕大多數(shù)正常人是PiM的純合子(PiMM)，其血清中α1-AT含量正常，功能也正常。具有PiZ基因的純合子(PiZZ)個體血清中α1-AT含量嚴重缺乏，僅為正常人的15%左右，這種人常發(fā)生阻塞性肺病和幼年型肝硬化。具有純合子PiSS血清中α1-AT含量中度缺乏，約為正常人的60%，這種人亦有患肺氣腫和肝硬化的傾向。雜合子PiMZ、PiSZ等個體也有發(fā)生肺氣腫和肝硬化的傾向。Jeppson等分析肽圖(peptid mapping)發(fā)現(xiàn)α1-AT缺乏癥PiZZ變異型蛋白肽鏈中一個谷氨酸被賴氨酸所取代，一個谷氨酸被谷氨酰胺所取代，PiSS變異型系谷氨酸被纈氨酸所取代。
α1-AT在肝細胞的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生，轉(zhuǎn)運到Golgi器供分泌之用。有一種假說，即與等位基因突變有關(guān)的蛋白錯誤折疊(misfolding)構(gòu)象，可能使α1-AT滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)而不能釋放到Golgi器。因為有此錯誤折疊的變化，正常的隱蔽區(qū)可能暴露，從而與不同的配體受體接觸，而不能作為有效的分子釋放。異常的α1-AT滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)造成蓄積，排泌減少。其在細胞內(nèi)的降解率取決于基因調(diào)控。α1-AT缺乏引起肝細胞損害的病理生理尚有爭議。目前認為肝損害使繼發(fā)于α1-AT在肝細胞粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蓄積并有可能改變異常的α1-AT在肝細胞內(nèi)的降解。α1-AT缺乏癥患者的純合子和雜合子的肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，可見過碘酸Schiff試驗(periodic acid schiff，PAS)陽性的耐淀粉酶顆粒，支持這一假說。
α1-AT缺乏者有3個轉(zhuǎn)歸：一部分人可能終身健康;大部分人在青中年期患嚴重的肺氣腫;一部分人在嬰兒期就已患肝臟疾病。但是很少有同時患肺氣腫和肝硬化者。目前尚不清楚為何一些人發(fā)生嚴重的肝病，而另一些人卻無癥狀。多認為肝損害是由多方面因素引起的。如彈性蛋白酶能分解彈力纖維造成肺氣腫病變。但在正常情況下，彈性蛋白酶抑制因子可抑制此酶的活力，避免肺氣腫。研究發(fā)現(xiàn)PiZ較易發(fā)生慢性阻塞性肺疾病(COPD)。先天性α1-AT缺乏具遺傳易感性，需與后天外界因素結(jié)合才會產(chǎn)生致病作用。吸煙具有更大的危險性，如吸煙者肺巨噬細胞增多，細胞溶酶體多而大，煙草燃燒產(chǎn)生的NO2可刺激肺內(nèi)巨噬細胞及中性粒細胞釋放彈性蛋白酶，而α1-AT缺乏者由于抑制蛋白酶的能力減弱，易發(fā)生肺組織損傷，從而引起慢性阻塞性肺疾病。α1-AT缺乏發(fā)生肝硬化者與肺部疾病無關(guān)。α1-AT缺乏是α1-AT缺乏性肝病的主要因素，還有其他因素參與，體內(nèi)蛋白酶活性增高，是肝臟對其他一些致病因素和有毒物質(zhì)的易感性增加，致使肝損害。Gam提出也有可能由于腸屏障破壞或有缺陷，腸內(nèi)的毒素被吸收入肝，由肝Kupffer細胞攝取釋放出溶酶體酶，當(dāng)人體缺乏α1-AT時該酶具有破壞性;或由于肝細胞內(nèi)α1-AT滯留，腸毒素進入肝臟后，肝細胞內(nèi)具有保護作用的蛋白溶解酶被過多的α1-AT抑制而使肝細胞受損;或因肝細胞內(nèi)α1-AT過多而抑制了肝臟內(nèi)源性蛋白酶的產(chǎn)生，以至不能對抗腸源性有毒物質(zhì)，從而引起肝臟的損害。
病理組織學(xué)改變因患者年齡而異?；疾雰旱母位顦?biāo)本檢查顯示膽管缺乏(bile duct paucity)，肝細胞內(nèi)膽汁淤積，伴有或不伴有細胞腫大變形，輕度炎性改變或脂肪變。肝細胞內(nèi)可見一些特征性的PAS陽性的耐淀粉酶樣小體(diastase resistant globule)。這種小體能被熒光素標(biāo)記的α1-AT抗血清強烈染色，具有α1-AT抗原性。這種顆粒狀的包涵物位于肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，隨著年齡的增長而增多。說明患者α1-AT的缺乏是由于合成的α1-AT不能釋放入血而蓄積于肝細胞內(nèi)。以純合子PiZZ表現(xiàn)型患者為多。嬰兒期α1-AT缺乏的肝病患者，如無好轉(zhuǎn)可發(fā)生進行性肝損害。在門靜脈區(qū)纖維組織明顯增生，逐漸形成小葉間纖維化，可進一步呈小結(jié)節(jié)型或大結(jié)節(jié)型肝硬化。純合子型α1-AT缺乏可引發(fā)原發(fā)性肝癌。