肝腎綜合征

(一)發(fā)病原因
HRS常見于各種類型的失代償肝硬化(特別是肝炎后肝硬化、乙醇性肝硬化等)，也可見于其他嚴重肝病，如暴發(fā)性肝功能衰竭、重癥病毒性肝炎、原發(fā)性和繼發(fā)性肝癌，妊娠脂肪肝等嚴重肝實質病變過程中。患者多有誘因存在，最常見的誘因是上消化道大出血、大量放腹水、利尿過度、外科手術后、感染、腹瀉、應激狀態(tài)等。但也有部分病人可在無明顯誘因下發(fā)生HRS。
(二)發(fā)病機制
HRS的確切發(fā)病機制目前尚未完全清楚。一般認為主要是由于嚴重的肝功能障礙導致腎臟的血流動力學改變。表現(xiàn)為腎血管收縮和腎內分流，致使腎血流量(RBF)減少，腎小球濾過率(GFR)下降，從而引起腎功能衰竭。這些改變?yōu)楣δ苄宰兓瞧髻|性損害。至于造成HRS腎臟血流動力學改變的確切機制尚不清楚。多數(shù)學者認為非單一因素所致，其發(fā)病環(huán)節(jié)可能與有效循環(huán)血容量減少、內毒素血癥、血管活性物質及某些激素的失衡等因素有關。
1.全身血容量控制障礙 HRS時嚴重的容量控制障礙，導致有效血漿容量減少，通過神經體液系統(tǒng)反射性地引起腎內血管收縮和腎性水鈉潴留。如嚴重肝病時由于上消化道出血、大量放腹水、大量利尿及嚴重嘔吐、腹瀉中造成有效循環(huán)血容量急驟降低，導致RBF減少，GFR明顯降低，從而誘發(fā)FARF。在肝硬化時，容量控制的自穩(wěn)性異常，容量調節(jié)的肝腎反射也發(fā)生障礙，通過容量調節(jié)的反射機制，引起支配腎臟的交感神經興奮，導致腎素-血管緊張素的分泌增多，腎內血管收縮，血液自皮質向髓質分流，腎皮質缺血，從而使RBF及GFR降低。醛固酮生成增多，腎小管水、鈉重吸收增加，加上抗利尿激素分泌增多，造成嚴重的腎臟水、鈉潴留，導致HRS發(fā)生。
2.內毒素血癥 內毒素血癥(endotoxemia，ETM)可能是嚴重的肝病患者發(fā)生HRS的重要因素。在肝硬化患者出現(xiàn)HRS時，血中及腹水中內毒素的陽性率非常高，而無HRS出現(xiàn)時，內毒素的檢測大都為陰性。內毒素是革蘭陰性細菌細胞壁的類脂和多糖體成分，對人體可引起發(fā)熱、血管舒縮障礙、血壓降低、補體激活、schwartzman反應，引起DIC，影響機體免疫功能等。嚴重肝病時由于腸道功能紊亂，腸道內革蘭陰性細菌大量繁殖，產生大量內毒素，腸道對內毒素的吸收明顯增加。肝硬化時，由于患者的免疫狀態(tài)相對低下，肝網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)功能降低，不能徹底滅活從胃腸道重吸收的內毒素。如合并感染時，此種狀況更加嚴重。嚴重肝病時由于肝細胞解毒功能降低，故由腸道吸收的內毒素可通過肝臟或側支循環(huán)大量進入體循環(huán)。ETM還可加重肝損害，二者相互影響，造成惡性循環(huán)。內毒素具有明顯的腎臟毒性作用，可引起腎內血管的強烈收縮，腎內血液重新分布，腎皮質血流量減少，RBF及GFR降低，導致少尿和氮質血癥。
3.血管活性物質及激素失衡 血管活性物質及某些激素的產生失衡，導致腎內血管收縮。這些物質主要包括：
(1)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)：RAAS長期以來被認為是生理和病理情況下調節(jié)腎臟血流和內環(huán)境穩(wěn)定的一個重要調節(jié)系統(tǒng)。臨床研究證明，晚期肝硬化HRS患者，血漿腎素、醛固酮升高。其機制與晚期肝硬化患者有效血容量減少而刺激腎素分泌增加，導致血管緊張素及醛固酮升高有關，還和腎素底物減少導致血管緊張素減少有關，繼而使正常的負反饋機制損害，腎素得以持續(xù)分泌。肝硬化患者使用β受體阻滯藥治療，雖然能降低腎素活性，但由于心搏量減少而影響腎臟血液調節(jié)，可導致RBF降低;使用血管緊張素轉換酶抑制劑治療時，RAAS活性增高者血壓可明顯降低，而活性不高者血壓下降不明顯。因此，肝硬化使用這些藥物時應注意到上述問題。
(2)前列腺素(PG)：嚴重肝功能損害時，患者體內前列腺素代謝失調在HRS發(fā)病中起著重要作用。PG為花生四烯酸的代謝產物，是一組具有多種生理活性的物質。其中PGE2、PGA2和PGI2具有擴張血管作用，PGF2a和血栓烷(TXA2)具有收縮血管的作用。血栓烷B(TXB2)為TXA2的水解產物，HRS時尿內TXB2含量增加。肝硬化患者不論是否存在腹水，其腎臟PGE2合成明顯減少，尿中PGI2下降，TXB2含量增加?；ㄉ南┧岬氖?、縮血管代謝物之間不平衡在HRS發(fā)病機制中起重要作用，其可導致腎血管痙攣，腎組織缺血。
(3)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(K-KS)：腎臟激肽釋放酶由遠端腎小管細胞合成，然后釋放至小管腔及血循環(huán)中。肝硬化時激肽釋放酶原和緩激肽濃度降低，HRS時除有上述改變外，尿激肽釋放酶也降低，這些因素在HRS發(fā)病中也起重要作用。
(4)假性神經遞質：肝硬化時患者血液中芳香族氨基酸水平升高，通過非特異性脫羧和羥化作用生成苯乙醇胺和鱆胺，這些假性神經遞質能與真性神經遞質和去甲腎上腺素等競爭結合受體，阻斷交感神經正常傳導，引起小血管擴張，周圍血管短路，使腎臟有效血容量降低，導致腎功能衰竭。
(5)心房利鈉肽(心鈉素，ANP)的作用：ANP由心房肌細胞釋放入血后，在肝、腎、肺等臟器中被降解。ANP具有降低血壓，增加GFR及排鈉作用，但不造成持續(xù)性RBF增加。此外，ANP還能降低血漿腎素及醛固酮水平。當肝臟受到嚴重損害時，必然會影響到血漿ANP水平。肝硬化時ANP分泌減少與腎臟鈉調節(jié)缺陷有關，其相對降低還可能與有效血容量減少致心房內壓和大靜脈內壓降低有關。雖然失償性肝硬化患者循環(huán)中ANP水平報道不一致，但在出現(xiàn)HRS時，血中ANP含量均顯著降低。 (6)腎小球加壓素(GP)的作用：GP是一種分子量小于500D的葡糖苷糖，由肝臟分泌，它具有降低腎入球小動脈張力并使之擴張的作用，可促使GFR升高，但不會引起全身血壓升高。嚴重肝功能衰竭時，GP活性顯著降低。這可能與肝臟合成GP減少有關。隨著肝功能衰竭加重，GP的產生明顯減少，則GFR急劇下降，因而可引發(fā)HRS的發(fā)生。
此外，具有擴張血管作用的血管活性腸肽(VIP)可能與HRS的發(fā)病有關?？估蚣に?ADH)升高也與HRS少尿的發(fā)生有一定關系。
4.其他因素 有報道肝硬化時血中膽紅素升高可引起腎血管收縮。門脈高壓和腹水形成，可使腹腔內壓及腎靜脈壓力增高，可引起腎血流量及腎小球濾過率下降。