局灶性節(jié)段性腎小球硬化

(一)發(fā)病原因
FSGS有多方面的致病因素。如中毒損傷、體液免疫及血流動力學改變等，均可導致毛細血管壁損傷，使大分子蛋白產(chǎn)生并滯留，免疫球蛋白沉積后再與C1q和C3結合，引起足突細胞退變并與基膜相脫離。研究發(fā)現(xiàn)，足突細胞的表型在原發(fā)性FSGS時發(fā)生了改變。但上皮細胞的這些損傷如何導致毛細血管襻塌陷及硬化尚不清楚，F(xiàn)SGS也許是上皮細胞病變加重以后組織修復的一種表現(xiàn)。局灶硬化病變在腎移植后的迅速復發(fā)，表明在FSGS的發(fā)病機制中有全身性因素存在。
殘余腎單位血流動力學發(fā)生改變，引起腎小球毛細血管代償性高血壓、高灌注及高濾過，造成上皮細胞及內(nèi)皮細胞損傷，系膜細胞功能異常，從而導致進行性局灶性節(jié)段性硬化。這種病理過程可因攝入大量蛋白而加重，限制蛋白攝入和降血壓治療而減輕。內(nèi)皮細胞損傷引起血小板聚集及微血栓形成，而加重病變的發(fā)展;許多FSGS的發(fā)生與這種發(fā)病機制有關，如“慢性”鏈球菌感染后腎炎、慢性移植腎排異、反流性腎病及鎮(zhèn)痛藥腎病等。此外，還觀察到近髓腎小球的腎小球濾過率比皮質(zhì)區(qū)腎小球為高，也支持血流動力學改變是FSGS的發(fā)病因素。
吸毒及艾滋病都可引起典型的FSGS性腎病綜合征及進行性腎功能衰竭，它可以是大部分增生型腎小球腎炎的最終結果。然而，大部分的病例都是特發(fā)的，是在首次腎活檢時發(fā)現(xiàn)組織病理型呈FSGS。
節(jié)段性硬化除了可見于FSGS之外，也可以是增生性腎小球腎炎的最終結果(如感染后腎小球腎炎)或與高濾過性腎病綜合征有關，有些病人經(jīng)過一個局灶節(jié)段性增生期后，形成節(jié)段性壞死及瘢痕，這一情況常見于繼發(fā)性腎小球腎炎。
(二)發(fā)病機制
本病的發(fā)病機制尚無定論，只有一系列觀察和推斷：
1.系膜對大分子的攝取過度 研究發(fā)現(xiàn)，給受試動物靜脈注射外源性蛋白，可引起類似本病的變化，提示長期大量蛋白尿可導致上皮細胞損害，腎小球系膜細胞過度負荷即可發(fā)展為腎小球局灶、節(jié)段硬化。
2.腎小球內(nèi)血流動力學改變 在本病發(fā)生中腎小球毛細血管襻內(nèi)高壓的作用十分重要。研究證明：動物模型行部分或大部腎切除，剩余腎組織半年左右即發(fā)生局灶、節(jié)段硬化。提示該病發(fā)生可能與血流動力學改變有關。其機制可能是剩余腎組織中代償性毛細血管高壓，以及入球、出球小動脈擴張，腎小球毛細血管襻向體循環(huán)完全開放，導致腎小球高灌注、高跨膜壓，濾過蛋白及其他可溶性分子增加，從而引起毛細血管襻上皮、內(nèi)皮細胞損害及系膜細胞功能紊亂。如給予飲食控制或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥治療，使腎小球毛細血管內(nèi)高壓狀態(tài)減輕，局灶、節(jié)段硬化的發(fā)展隨之減慢，這更能說明腎小球毛細血管襻內(nèi)高壓的作用。
3.高脂血癥 本病的發(fā)生、發(fā)展與高脂血癥呈正相關。研究發(fā)現(xiàn)：①在食物中增加脂肪可使受試動物發(fā)生腎小球硬化，其腎小球病變程度與血脂升高程度一致。②先天性肥胖大鼠生長過程中能自然發(fā)生局灶、節(jié)段性腎小球硬化。③以降脂藥物治療后，隨著血脂的下降，腎小球損害也減輕。④人類肥胖者伴血膽固醇、三酰甘油增高及心肌肥大者，腎臟可出現(xiàn)類似原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化病變。此類情況通過控制飲食、減肥使體重下降，隨之尿蛋白減少，腎病綜合征得以緩解。
高脂血癥引起腎小球局灶、節(jié)段硬化的機制可能是腎小球系膜細胞具有攝取低密度脂蛋白(LDL)的能力，系膜細胞上具有氧化LDL受體，因此腎小球能攝取氧化LDL，而氧化LDL是一種引發(fā)血管硬化毒性最強的脂蛋白。LDL刺激腎小球系膜細胞增生及細胞死亡，從而導致腎小球硬化。如前述腎小球內(nèi)血流動力學改變以及高濾過狀態(tài)均可導致腎小球局灶、節(jié)段硬化及蛋白尿。另外，腎小球內(nèi)脂質(zhì)沉積也是局灶、節(jié)段硬化發(fā)生的原因。腎小球內(nèi)單核巨噬細胞或系膜細胞吞噬了沉積的LDL，形成泡沫細胞(foam cells)，而泡沫細胞在動脈硬化的發(fā)展中起著重要作用，所以更支持腎小球局灶、節(jié)段硬化與動脈硬化之間，存在共同的發(fā)病機制。盡管在微小病變或膜性腎病時血脂比本病要高，但腎小球泡沫細胞浸潤均不及本病嚴重。腎小球脂肪沉著還可引起腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，以及血小板、巨噬細胞、單核細胞聚集，刺激產(chǎn)生細胞因子如IL-1、TGFβ等，這些均能使腎小球系膜細胞增生、細胞外基質(zhì)成分增加和腎小球毛細血管腔內(nèi)凝血。
4.腎小球內(nèi)單核巨噬細胞浸潤 單核巨噬細胞能產(chǎn)生多種細胞因子，該類物質(zhì)刺激系膜細胞增生導致腎小球硬化。本病時單核巨噬細胞和組織相容抗原(MHC)陽性的1a 細胞數(shù)目增多，這些細胞的數(shù)量與局灶、節(jié)段硬化的病變程度相一致。這種細胞及細胞黏附因子(ICAM)可激活巨噬細胞，使腎小球巨噬細胞的功能活躍。同時，腎間質(zhì)的單核巨噬細胞也明顯浸潤，其浸潤程度與蛋白尿及腎功能損害程度相一致。另外，腎小球內(nèi)上述病變與膽固醇含量及肥胖病發(fā)展過程也有關。應用潑尼松治療后間質(zhì)單核巨噬細胞浸潤減輕，隨之腎功能好轉(zhuǎn)，但腎小球細胞浸潤及硬化難以減輕，蛋白尿也不會好轉(zhuǎn)。
5.腎小球毛細血管襻內(nèi)節(jié)段性凝血 可使激活的血小板釋放血小板活化因子(PAF)、血小板源生長因子(PDGF)等，這些因子作用于系膜引起病變。實驗證明應用抗凝藥物如肝素、華法林，或用血栓素抑制劑，均可減輕腎小球局灶、節(jié)段硬化病變，減輕蛋白尿，而不影響腎血流量及腎小球濾過率。
6.血漿因子作用 本病腎移植后可迅速復發(fā)，復發(fā)率可達35%～50%。因此，考慮可能有某種血漿因子致病。近年有人曾對本病患者進行免疫吸附治療，可使尿蛋白減少，停止吸附后尿蛋白復升，再次吸附仍可使尿蛋白減少，提示病人血液中有一種使腎小球毛細血管襻通透性增加的物質(zhì)。
7.臟層上皮細胞病變 在本病的發(fā)生、發(fā)展中，不僅系膜基質(zhì)增生起著重要作用，而且上皮細胞的病變可能為本病的起始灶。病理觀察注意到，本病起病時既有臟層上皮細胞肥大(不增生)、胞質(zhì)稀釋、伴毛細血管襻肥大，使得濾過面積增大而濾過液漏出不暢，形成假細胞。肥大而擴張的毛細血管襻與假細胞一起粘連于腎小球囊，形成節(jié)段硬化的起始灶，在此基礎上發(fā)展至硬化。
8.遺傳因素 雖然同胞親屬中發(fā)生本病者報告不多，但有報告本病于MHC抗原全部相同的供腎者移植后復發(fā)率為82%，不完全相同的親屬供腎復發(fā)率53%，而其他異體供腎復發(fā)率35%，高度提示遺傳因素。在實驗動物中也有明顯的種系傾向。