腹膜后纖維化

(一)發(fā)病原因
約2/3的腹膜后纖維化發(fā)病原因不明，臨床上將其稱為特發(fā)性腹膜后纖維化(idiopathic retroperitoneal fibrosis);另1/3病例的發(fā)病原因可能與某些藥物、腫瘤、外傷或手術、出血、尿外滲、輻射、非特異性胃腸炎癥(如Crohn病)、闌尾炎、憩室炎，各種感染(如結核、組織胞漿菌病、梅毒、放線菌病)等因素有關，故稱為繼發(fā)性腹膜后纖維化。
(二)發(fā)病機制
1.致病因素 大量臨床研究發(fā)現(xiàn)以下因素可能與腹膜后纖維化有關。(1)自身免疫缺陷：臨床資料表明，有8%～15%的特發(fā)性腹膜后纖維化患者可同時伴有腹膜后以外的纖維化，其病史中有硬皮病、嗜伊紅細胞增多癥、結節(jié)性動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎小球腎炎、Riedle甲狀腺炎、硬化性膽管炎、縱隔纖維化和眶后纖維假腫瘤等疾病，提示腹膜后纖維化可能是系統(tǒng)性硬化性疾病的一種局部表現(xiàn)，也表明本病可能與免疫缺陷有關。 (2)藥物副作用：自1964年Grahacn報道服用甲基麥角酸丁醇酰胺(methysergide)的病人發(fā)生腹膜后纖維化以來，類似的病例報道相繼見于文獻中。長期服用者，其腹膜后纖維化的發(fā)生率可達10%～12.4%。此外，β受體阻滯藥(心得安)、抗高血壓藥物(甲基多巴、利血平、肼苯噠嗪)、止痛藥(阿斯匹林、非那西汀)等藥物也可誘發(fā)本病，但它們與腹膜后纖維化的因果關系有待進一步研究證實。
(3)感染與炎癥：早在1948年Ormond就認為本病是一種腹膜后炎癥，而Mathisen等則提出腹膜后纖維化可能與腹腔臟器和下肢病毒感染有關，綜合文獻中報道，與腹膜后纖維化相關感染和炎癥有：結核、梅毒、放線菌病和各種霉菌感染等特異性感染;憩室炎、闌尾炎等非特異性感染;潰瘍性結腸炎、Crohn病、皮膚和皮下組織的血管炎等與免疫因素有關的炎癥性疾病;炎性肺損傷、血栓性靜脈炎、胰腺炎等其它炎癥性疾病亦可致腹膜后纖維化。
(4)惡性腫瘤：惡性腫瘤誘發(fā)的腹膜后纖維化占所有病例的8%～10%。已有報道，能引起結締組織反應增生和纖維化的惡性腫瘤包括：乳腺癌、肺癌、甲狀腺癌、胃癌、結腸癌、泌尿生殖器癌(腎癌、膀胱癌、前列腺癌及子宮癌)、Hodgkin病和其它惡性淋巴瘤、某些肉瘤、類癌等。
(5)主動脈瘤：文獻報道中比較常見的一種腹膜后纖維化是動脈瘤周圍纖維化，纖維化可只在動脈瘤周圍，也可能向側面生長包繞輸尿管并引起梗阻。據(jù)報道，主動脈或主動脈髂動脈瘤周圍纖維化的發(fā)生率為5%～23%。
(6)損傷：臨床資料顯示，外傷、腹膜后血腫和放射性損傷等均可導致腹膜后纖維化。
(7)石棉：Boulard和Sauni等作者分別在1995年及1998年報道了2例和7例腹膜后纖維化病人既往有石棉密切接觸史，其X線胸片顯示有胸膜蝕斑或鈣化斑和圓形的肺膨脹不全等，尸體解剖亦發(fā)現(xiàn)腹膜后存在石棉小體。提示石棉可能是引起腹膜后纖維化的病因之一。
2.致病過程 許多病因均可導致腹膜后纖維化，其致病理過程為：
(1)藥物致腹膜后纖維化：常見為甲基麥角酸丁醇酰胺,其為半合成麥角類衍生物，是5-羥色胺拮抗藥，長期服用時可競爭性抑制5-羥色胺受體，引起內(nèi)源性5-羥色胺(serotonin)的升高。在類癌綜合征的病人中，5-羥色胺升高可致腹膜后、肺臟、胸膜及胃腸道等組織器官的纖維化。綜合文獻報道，下述幾點可能與其引起腹膜后纖維化有關：
①內(nèi)源性5-羥色胺升高，使易感患者發(fā)生類癌綜合征樣異常纖維化反應。
②使肥大細胞脫顆粒，釋放5-羥色胺并引起局部的炎性反應。
③可能導致主動脈痙攣時間延長及缺血，由此引起主動脈周圍炎癥及纖維化。
④麥角生物堿可能作為半抗原引起機體的自身免疫或超敏反應而致病。
(2)感染致腹膜后纖維化：Mathisen等認為,某些特異性和非特異性感染可致腹膜后纖維化, 是因為病毒感染造成淋巴管發(fā)生炎癥并阻塞，淋巴液、漿細胞進入細胞間質(zhì)，引起蛋白沉積和成纖維細胞釋出，繼而導致膠原化。
(3)惡性腫致瘤致腹膜后纖維化：據(jù)推測其機制可能為，惡性腫瘤細胞小轉(zhuǎn)移灶刺激后腹膜，誘發(fā)后腹膜強烈反應，引起結締組織反應增生，形成纖維腫塊。這種小轉(zhuǎn)移灶及其誘發(fā)的腹膜后纖維化，應與腹膜后轉(zhuǎn)移淋巴結和一些原發(fā)惡性腫瘤相鑒別。
(4)動脈瘤致腹膜后纖維化：動脈瘤周圍纖維化的發(fā)生機制不明，有人認為主動脈瘤的“漏”可能是引起動脈瘤周圍纖維化的原因，但在纖維化板塊中卻沒有發(fā)現(xiàn)血液沉積。約10%的主動脈瘤為炎癥性的，也稱為炎性動脈瘤，因此有人認為主動脈瘤周圍發(fā)生炎癥浸潤可能與之有關。近年來發(fā)現(xiàn)，主動脈瘤周圍炎癥浸潤與腹膜后纖維化所導致主動脈周圍炎(periarteritis)，在組織病理學上并無差別，其區(qū)別在于主動脈有無擴張。
(5)動脈粥樣硬化區(qū)域的腹膜后纖維化：近年發(fā)現(xiàn)腹膜后纖維化多發(fā)生于動脈壁有嚴重動脈粥樣硬化和動脈中層減弱的主動脈區(qū)域，發(fā)病機制不明。目前，多數(shù)學者認為本病是一種自身免疫性疾病，是機體對主動脈粥樣硬化斑塊的蠟樣質(zhì)抗原高度敏感，誘發(fā)免疫反應的結果。Bullock和Zdrojewski等提出，當動脈粥樣硬化斑塊破裂，其蠟樣質(zhì)(一種氧化類脂和蛋白質(zhì)的非溶性聚合物)經(jīng)變薄的動脈壁“漏出到”腹膜后主動脈周圍組織內(nèi)，蠟樣質(zhì)作為抗原可引起自身免疫反應，周圍組織發(fā)生慢性炎癥反應，繼而誘發(fā)纖維組織增生并形成纖維化板塊。Hughes等學者在研究中發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化的血管周圍及其壁內(nèi)有大量的巨噬細胞聚集、淋巴細胞和相關抗體，在巨噬細胞內(nèi)以及鄰近反應性淋巴小結內(nèi)可見到蠟樣質(zhì)，免疫組化也發(fā)現(xiàn)有大量的組織巨噬細胞免疫顯型和細胞因子。組織病理學顯示，主動脈粥樣硬化的病理改變與主動脈炎相類似，故又稱為“慢性主動脈周圍炎”。Ramshaw在有慢性大動脈周圍炎的大動脈外膜組織標本中發(fā)現(xiàn)，IL-1α、IL-2、IL-2受體和IL-4的mRNA表達隨著外膜炎癥程度增加，而且γ干擾素(γ-IFN)mRNA表達也增加。但是，這一理論確不能解釋沒有動脈粥樣硬化疾病存在的兒童腹膜后纖維化的發(fā)生原因。
3.組織病理 腹膜后纖維化病變主要以腹主動脈為中心、多發(fā)生于腰骶部腹膜后，上緣可達腎上腺，下緣延至骨盆壁。也可以越過膈肌與縱隔纖維化連成一體，曾有報道最大的范圍從主動脈根部一直到分叉。纖維化通常始于骶骨岬附近的主動脈分叉或以下部位，從中線向一側或雙側不對稱生長，然后沿腹膜后的主動脈及分叉向周圍生長，下可到盆腔髂血管，上可至腎蒂。腹主動脈、下腔靜脈、髂總血管被其包繞，纖維化向兩側延伸，輸尿管、腎蒂、性腺血管也可被累及。受累下腔靜脈呈念珠狀，內(nèi)腔狹窄伴血栓形成或脫落。纖維組織包繞并將輸尿管拉向中線，致使輸尿管折疊、扭曲和受壓梗阻，造成腎盂積水，一側或雙側輸尿管在其全長范圍內(nèi)均可受累，但最常見的是中1/3段。少數(shù)不典型病例可累及腰大肌、十二指腸、結腸、膀胱及上腹部，骶前區(qū)、腸系膜、膽管、胰脾和肝血管也可被侵及，但較少。
纖維化形成的纖維板塊呈細密灰白色，境界不清，無包膜，厚度2～6cm不等。鏡下主要呈不同程度的炎癥反應改變，早期呈慢性主動脈周圍炎表現(xiàn)，主動脈周圍脂肪小葉外圍多灶性脂肪細胞變性壞死，脂肪細胞崩解消失，間質(zhì)內(nèi)可出現(xiàn)游離脂肪和膽固醇結晶，繼而有大量的淋巴細胞、漿細胞、單核細胞、嗜酸性細胞和巨噬細胞浸潤，有的病例中漿細胞內(nèi)有盧梭小體。中期炎癥細胞減少，脂肪組織壞死灶周圍出現(xiàn)較多的成纖維細胞、膠原纖維和毛細血管增生，形成肉芽組織并逐漸吸收取代壞死組織。成纖維細胞及膠原束構成的框架中仍有淋巴細胞、漿細胞、單核細胞等浸潤，但常缺乏中性粒細胞，組織滿布小血管。后期炎性細胞、成纖維細胞和新生血管消失，肉芽腫形成和機化，并形成大量致密纖維瘢痕，內(nèi)有玻璃樣變及鈣化，炎癥現(xiàn)象大大減少，僅見散在性血管周圍淋巴細胞浸潤。以上不同病理變化在一些病例中可同時存在(圖1)。
惡性腹膜后纖維化表現(xiàn)為炎癥浸潤同時有散在的惡性細胞巢，惡性細胞常常分化良好，呈低度惡性。
主動脈有嚴重的粥樣硬化病理改變，一些病例主動脈呈慢性炎性改變，主動脈壁內(nèi)有慢性炎癥細胞浸潤。少數(shù)病例在中等動脈可出現(xiàn)慢性活動性全動脈炎的改變，小血管主要表現(xiàn)為小動脈炎，變化與結節(jié)性動脈炎相似。大靜脈可受累、內(nèi)膜增厚，甚至導致阻塞。小靜脈亦可受累，有炎細胞浸潤，繼之發(fā)生纖維化而閉塞。主動脈周圍的淋巴管受累也可能發(fā)生閉塞，輸尿管壁的肌層被纖維性變病灶分離，雖然仍通暢，但常有水腫，黏膜下有淋巴細胞的浸潤。