多發(fā)性骨髓瘤病腎病

(一)發(fā)病原因
MM病因尚未完全闡明。動物實(shí)驗(yàn)與臨床觀察表明可能與遺傳因素、病毒感染、電離輻射、慢性抗原刺激等因素有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，C-myc基因重組，部分有高水平的H-ras基因蛋白產(chǎn)物，淋巴因子特別是白介素-6分泌的調(diào)節(jié)異常，與MM發(fā)病有關(guān)。
MM引起腎損害的相關(guān)因素有：
1.大量輕鏈蛋白引起腎小管損害 骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量異常單克隆免疫球蛋白，其中的免疫球蛋白輕鏈因分子量大，能從腎小球?yàn)V過，大量進(jìn)入腎小管，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過腎小管最大重吸收率，過多的輕鏈蛋白從尿中排出，稱為溢出性蛋白尿。MMN的最大特征是腎小管內(nèi)存在大量輕鏈免疫球蛋白，形成特殊的管型，引起腎小管內(nèi)管型阻塞，另外也可引起腎小管的損害。
2.高鈣性腎病 骨瘤細(xì)胞除了分泌單克隆免疫球蛋白外，還分泌大量破骨細(xì)胞活化因子，其刺激破骨細(xì)胞，產(chǎn)生局限性骨質(zhì)溶解，使鈣進(jìn)入血液增多。此外，骨髓瘤病灶病變部位有成骨細(xì)胞活化受抑。上述因素都可導(dǎo)致高鈣血癥、高尿鈣，引起腎組織和腎功能損害。高血鈣和高尿鈣促進(jìn)鈣鹽在腎小管、間質(zhì)沉著，引起腎鈣沉積病。廣泛的鈣質(zhì)沉積，導(dǎo)致腎濃縮功能減退。高濃度鈣鹽在腎小管內(nèi)與BJP聚合成管型或形成結(jié)石，進(jìn)一步損傷腎小管功能。因此，高鈣血癥和輕鏈蛋白被認(rèn)為是MMN的主要發(fā)病因素。
3.尿酸性腎病 MM病人由于瘤細(xì)胞的破壞，或行化療，核酸分解代謝增強(qiáng)，血尿酸產(chǎn)生過多出現(xiàn)繼發(fā)性高尿酸血癥。長期高尿酸血癥，在低氧、低pH狀態(tài)的腎髓質(zhì)易使尿酸沉積，使小管間質(zhì)受到損害。此外，尿酸鹽結(jié)晶不但損害腎小管上皮細(xì)胞，還會阻塞腎小管腔，形成腎內(nèi)梗阻，發(fā)生梗阻性腎病。
4.瘤細(xì)胞浸潤 骨髓是產(chǎn)生漿細(xì)胞的主要器官，故MM原發(fā)病變主要在骨髓。除骨髓外，淋巴結(jié)、脾臟、消化道、上呼吸道黏膜下淋巴組織同樣也可產(chǎn)生漿細(xì)胞，成為原發(fā)病灶。除原發(fā)病變部位外，瘤細(xì)胞也可廣泛浸潤其他組織器官，腎、肺、消化道、心、甲狀腺、睪丸、卵巢、子宮、腎上腺、皮下組織也可受累。瘤細(xì)胞浸潤腎實(shí)質(zhì)，可使腎組織受到破壞。一般認(rèn)為瘤細(xì)胞直接浸潤腎組織者較少見。一旦受累腎體積明顯增大。
5.腎淀粉樣變 MM時(shí)單克隆免疫球蛋白輕鏈與多糖的復(fù)合物沉積于組織器官，造成淀粉樣變性，引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，如舌肥大、肝脾大、心臟擴(kuò)大、外周神經(jīng)病、腎功能損害等。其可致腎淀粉樣變，淀粉樣纖維主要沉積在腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質(zhì)，最后導(dǎo)致腎功能衰竭。
6.高黏滯血癥 骨髓瘤細(xì)胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，使血黏滯度增加，造成腎臟血流動力學(xué)和微循環(huán)障礙。
7.冷球蛋白血癥 異常免疫球蛋白具有冷沉淀特點(diǎn)，易聚集在腎小球毛細(xì)血管內(nèi)，導(dǎo)致腎損害。
8.尿路感染 MM病人全身抵抗力低下，易伴發(fā)尿路感染。造成全身抵抗力降低的原因，一是免疫缺陷，骨髓瘤細(xì)胞分泌某些物質(zhì)，抑制巨噬細(xì)胞功能，使其介導(dǎo)的正常免疫球蛋白合成受抑;二是骨髓瘤細(xì)胞分泌的異常輕鏈蛋白損害血循壞中粒細(xì)胞對細(xì)菌的吞噬作用和調(diào)理作用。此外，導(dǎo)致尿路感染的局部因素有尿管型和尿酸鹽結(jié)晶阻塞腎小管，尿路結(jié)石引起梗阻、尿路黏膜局部抵抗力降低等。
(二)發(fā)病機(jī)制
MM的異常蛋白在腎小球沉積的病因仍不清楚。腎病的發(fā)病與MM患者游離輕鏈蛋白的腎毒性、高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征及腎淀粉樣變等有關(guān)，其他如腎小管性酸中毒和腎實(shí)質(zhì)的漿細(xì)胞浸潤亦參與MM腎病的發(fā)病機(jī)制。按病變的部位，大體上可將MM腎病分為腎小管損害和腎小球損害。
1.免疫球蛋白輕鏈的腎毒性作用　B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞異常增生，產(chǎn)生和分泌異常的單克隆免疫球蛋白，由于重鏈和輕鏈合成不平衡，產(chǎn)生過多的游離輕鏈，流經(jīng)腎小球時(shí)易被濾過，當(dāng)其濾過量超過腎小管最大重吸收能力時(shí)，則由尿中排出，稱為本-周(Bence-Jones)蛋白尿。
(1)管型阻塞學(xué)說：此學(xué)說認(rèn)為被腎小球?yàn)V過的輕鏈蛋白超過近端腎小管最大重吸收能力時(shí)，未被重吸收的輕鏈蛋白到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管，在濃縮的酸性小管液中與Tamm-Horsfall(T-H)蛋白共同形成管型，阻塞了遠(yuǎn)端腎小管。這些管型的成分有輕鏈蛋白及T-H蛋白，尚有纖維蛋白原及白蛋白，呈嗜酸性，圍繞有炎性細(xì)胞及上皮合胞體(syncytium)，形成巨大管型，使遠(yuǎn)端腎小管和(或)集合管完全阻塞，這是骨髓瘤腎的特征。許多管型有特殊性，如微球形、針形、五角形或六角形結(jié)晶，經(jīng)染色證明為T-H蛋白和輕鏈蛋白。約30%患者未發(fā)現(xiàn)這些特征性管型，因此，許多學(xué)者提出某些輕鏈蛋白可直接損害腎小管細(xì)胞。
(2)腎小管毒性學(xué)說：腎小球?yàn)V液中的輕鏈蛋白被近曲腎小管重吸收后，在溶酶體內(nèi)降解并產(chǎn)生毒性，引起腎小管損害，輕鏈蛋白在10-4～10-6 M濃度時(shí)能抑制腎皮質(zhì)腎小管漿膜的Na -K -ATP酶的活性。這說明輕鏈蛋白對腎小管上皮細(xì)胞有直接毒性作用，κ輕鏈對腎組織的毒性作用較λ輕鏈的強(qiáng)。輕鏈蛋白的腎毒性的嚴(yán)重程度不一，被認(rèn)為是與輕鏈蛋白變區(qū)的氨基酸組成、所帶的凈電荷及溶解度等理化特性不同有關(guān)。直接的腎小管損害以帶陽電荷的濾過蛋白最為顯著。尿pH值的變化在輕鏈腎毒性中也起重要作用，酸性尿可增加濾過的輕鏈排泄，而堿性尿則減少其排泄。如果酸化可加重輕鏈蛋白的腎毒性，則管型阻塞學(xué)說較腎小管直接毒性學(xué)說更重要。
(3)輕鏈沉積病(light chain deposition disease)：MM病人可見到腎小球系膜增生或出現(xiàn)結(jié)節(jié)性硬化，類似糖尿病腎病的基-威(Kimmelstiel-Wilson)病變。在腎小球內(nèi)皮下及腎小管基膜外側(cè)，可見無定形顆粒狀物質(zhì)沉積，該物質(zhì)與κ型或λ型輕鏈(主要為κ型)單克隆抗血清起反應(yīng)。此外，在腎間質(zhì)、腎小管壁、肝血竇及許多臟器的血管壁也可見單克隆輕鏈或其片段。病人常有較多的蛋白尿，可達(dá)腎病綜合征的標(biāo)準(zhǔn)，伴有進(jìn)行性腎功能衰竭。
2.高鈣血癥 MM有高鈣血癥者為30%，血鈣通常在2.75～3.25mmol/L，少數(shù)可大于3.25mmol/L。這與骨髓瘤細(xì)胞分泌大量破骨細(xì)胞活化因子(osteoclastic activating factor)，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收有密切關(guān)系。在病變部位還有成骨細(xì)胞(osteoblast)活化受抑制。由于這些因素致使局限性骨質(zhì)吸收，鈣進(jìn)入血液，出現(xiàn)高鈣血癥。血清鈣可區(qū)分為蛋白結(jié)合鈣和非蛋白結(jié)合鈣兩部分，在MM時(shí)免疫球蛋白及輕鏈蛋白顯著增加，可導(dǎo)致輕至中度高鈣血癥，此時(shí)鈣離子可正常，由于MM時(shí)甲狀旁腺激素分泌不增多，可出現(xiàn)高鈣尿癥。
當(dāng)血鈣大于3mmol/L時(shí)，就能引起腎損害。高鈣血癥引起的腎功能和腎組織損害稱為高鈣血癥腎病(hypercalcemic nephropathy)，是MM病人腎功能衰竭的主要因素之一。高血鈣引起的腎損害主要在腎小管和集合管，腎小管細(xì)胞線粒體腫脹，有鈣質(zhì)沉著于線粒體、胞質(zhì)及小管基膜，鈣質(zhì)沉著逐漸向小管周圍的間質(zhì)發(fā)展，形成腎鈣沉積病(nephrocalcinosis)。病變以髓襻升支及髓質(zhì)集合管處最為明顯，腎小球周圍纖維化。臨床上出現(xiàn)尿濃縮功能障礙、腎小管酸中毒及尿路結(jié)石，最后進(jìn)展為腎功能衰竭。
MM腎病的主要發(fā)病因素是輕鏈蛋白和高鈣血癥，以何者為主尚未定論。兩者均可促使T-H蛋白聚集，在遠(yuǎn)端小管及集合管內(nèi)，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型腎病(myelonla cast nephropathy)中，兩者起協(xié)同作用。
3.尿酸腎病 由于MM病人核酸分解代謝增強(qiáng)，常有高尿酸血癥，尤其在并發(fā)漿細(xì)胞型白血病或化學(xué)治療時(shí)，血尿酸增高更明顯，但發(fā)生急性尿酸腎病者不多見。長期高尿酸血癥者，在低氧、低pH狀態(tài)下腎髓質(zhì)易使尿酸沉積結(jié)晶，在腎小管內(nèi)形成管型，造成腎內(nèi)阻塞，使腎小管-間質(zhì)受到損害。
4.腎淀粉樣變 MM病人6%～15%并發(fā)淀粉樣變性，淀粉樣纖維(amyloid fibril)是由免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)的氨基末端片段在酸性環(huán)境中降解而成，故稱為AL蛋白(amyloidlight chain protein)。這種蛋白的分子量較輕鏈小，在血清電泳上處于α2與β之間，在腎內(nèi)主要沉積于腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質(zhì)，導(dǎo)致腎功能障礙。MM并發(fā)腎淀粉樣變時(shí)，預(yù)后兇險(xiǎn)，生存期往往不超過1年。
5.高黏滯血癥(hyperviscosemia) 骨髓瘤細(xì)胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，促使血液內(nèi)紅細(xì)胞聚集形成緡錢狀，血漿外移而使血液濃縮，致使全血黏滯度增高，可引起腎小球毛細(xì)血管阻塞，腎血流量顯著降低，出現(xiàn)腎功能不全。此外，高度紅細(xì)胞聚集及高黏滯血癥可引起腎靜脈血栓形成，進(jìn)一步損害腎功能。雖然產(chǎn)生高黏滯綜合征(hyperviscosity syndrome)者不如巨球蛋白血癥病人常見，但當(dāng)IgG或IgM蛋白的分子聚合，且呈高濃度時(shí)就可出現(xiàn)高黏滯綜合征。這些異常蛋白還可通過免疫反應(yīng)與凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ相結(jié)合，而致出血傾向。
6.腎盂腎炎 MM病人由于免疫抗菌能力極度減低，因此感染和敗血癥是病人最常見的死亡原因。腎臟因輕鏈蛋白及高血鈣所致的廣泛管型阻塞腎小管和腎實(shí)質(zhì)鈣鹽沉積，局部抗病力顯著降低，故易繼發(fā)腎盂腎炎，可使腎功能加速惡化，甚至出現(xiàn)急性腎功能衰竭。另一方面細(xì)菌進(jìn)入血液造成敗血癥，尤其是革蘭陰性桿菌敗血癥，死亡率很高。
7.脫水和造影劑可誘發(fā)急性腎功能衰竭 MM病人即使腎功能正常，由于輕鏈蛋白尿、高黏滯血癥及高尿酸血癥，病人如有脫水，則極易誘發(fā)急性腎功能衰竭。造影劑應(yīng)慎用，尤其是大劑量造影劑，可使腎血流量及腎小球?yàn)V過率暫時(shí)降低，血液黏滯度增高，并促進(jìn)T-H黏蛋白在腎小管內(nèi)沉淀。造影劑還可增加腎小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影劑導(dǎo)致急性腎功能衰竭的發(fā)生率為7%。
8.腎組織淋巴樣漿細(xì)胞浸潤 骨髓瘤細(xì)胞直接浸潤腎組織者較少見，即使是晚期病例也不超過30%，此時(shí)腎臟體積明顯增大。