原發(fā)性纖維蛋白溶解癥

(一)發(fā)病原因
理論上講，原發(fā)性纖溶和繼發(fā)性纖溶的主要區(qū)別在于前者僅有纖溶酶的大量生成，大多因纖溶酶原活化物增多所致。后者則是在凝血酶大量生成的基礎上出現纖溶酶的生成。實際上，真正含義上的原發(fā)性纖溶極少。原發(fā)性纖溶又可分為先天性和獲得性兩種，臨床上以后者居多。
1.先天性α2抗纖溶酶(α2AP)缺乏 一種罕見的常染色體隱性遺傳出血性疾病，自1989年首例報道以來，報道的病例僅10余例。由于血小板功能和凝血試驗等正常，醫(yī)師很少想到此病。純合子患者常常為α2AP抗原和活性的完全缺乏。
2.先天性纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)缺乏 僅有數例報道?？蓺w納為如下幾種類型：
(1)PAI-1抗原水平正常但缺乏活性：1989年Sehleef等報道了首例76歲的男性患者?；颊咭簧蟹磸统霈F外傷及術后出血，其母有過產后大出血。常規(guī)凝血試驗(包括纖維蛋白原濃度)正常，但優(yōu)球蛋白溶解時間縮短。血清中PAI-1抗原水平正常，活性降低。全血和血清中與PAI-1結合的組織型纖溶酶原活化物(t-PA)減少，血清中纖溶酶原和α2AP水平偏低。此例是所報道的病例中PAI-1抗原水平正常但功能缺陷的惟一病例。
(2)PAI-1抗原和活性均缺乏：1992年Fay等報道了1例9歲女孩，3歲起反復輕微外傷和手術后出血，其祖父和外祖父曾有相似的經歷。凝血及血小板功能均正常，α2AP水平正常，血漿中t-PA抗原水平正常。血漿及血小板中PAI-1抗原和活性均測不出。DNA序列分析表明在外顯子4的3’端有TA的插入，以致提前出現終止碼?；蚪Y構的異常使得RNA極不穩(wěn)定，合成的蛋白分子與野型PAI-1相比，C末端缺失了169個氨基酸，其中含活性中心精氨酸346-蛋氨酸347。患者為純合子，其父母和6個兄弟姐妹中的4個為雜合子，但均無出血表現。
(3)血漿中PAI-1抗原和活性缺乏但血小板中PAI-1抗原和活性正常或部分缺乏 Dieval等1991年報道了1例36歲患者，自幼反復輕微外傷和手術后出血，給以氨基己酸可糾正出血。凝血及血小板功能試驗正常，僅纖維蛋白原水平偏低。優(yōu)球蛋白溶解時間縮短。纖溶酶原、α2AP和D-二聚體水平正常，纖溶酶-α2AP復合物陰性。t-PA抗原水平正常但活性升高，且?guī)缀跛械膖-PA為游離形式，極少與PAI-1形成復合物。血漿中測不出PAI-1抗原及其活性，但血小板中的PAI-1抗原和活性均正常，且血小板聚集時可釋放出PAI-1。研究提示血漿和血小板中的PAI-1具有不同特性，單憑血小板中的PAI-1不足以維系正常止血，而血漿中少量高活性的PAI-1為正常止血所必需的。1993年Lee等報道1例63歲老人，自兒童時代起反復鼻出血和手術部位延遲出血，各種常規(guī)凝血試驗均正常，并除外了DIC、α2AP缺乏或異常纖維蛋白原血癥所致。患者血漿中PAI-1抗原和活性均缺乏，血小板中PAI-1的抗原和活性水平約為正常的1/2。血漿中低濃度的PAI-1不足以中和血循環(huán)中的t-PA，引起t-PA抗原正常但活性增高，導致纖溶亢進。對患者家系中7名成員的調查表明PAI-1缺乏為常染色體遺傳。
3.先天性纖溶酶原活化物增多 尚無先天性u-PA水平升高的報道。先天性t-PA水平增高罕見，遺傳類型尚不清楚。Booth等1983年報道了1例男性患者，自幼于輕微外傷和拔牙等手術后嚴重出血，最終于46歲死于自發(fā)性顱內出血。患者的凝血因子測定和血小板功能均正常。
4.嚴重肝臟疾病 是原發(fā)性纖溶最常見的原因。嚴重肝臟疾病，尤其是發(fā)展到肝硬化時，一些與纖溶有關的蛋白，如纖溶酶原、α2AP的水平可明顯降低，可能是蛋白合成功能受損所致。另外，正常情況下肝臟可清除t-PA、u-PA和t-PA-PAI-1復合物。肝硬化時，由于清除功能受損，導致血漿t-PA、u-PA水平升高，PAI-1水平降低。這可部分解釋為什么肝硬化時纖溶酶原降低卻可出現纖溶增強。
5.腫瘤 腺癌(尤其是前列腺癌、胰腺癌)、急性早幼粒細胞白血病(APL)等腫瘤細胞可釋放纖溶酶原活化物，其中以u-PA為常見。腫瘤細胞的這種自發(fā)性纖溶活性可促發(fā)原發(fā)性纖溶，產生大量的纖溶酶，消耗α2AP，循環(huán)中可測出纖溶酶α2AP復合物。
6.手術和創(chuàng)傷 前列腺、胰腺、子宮、卵巢、胎盤、肺、甲狀腺等組織中含較豐富的t-PA，當這些器官發(fā)生腫瘤、創(chuàng)傷或進行手術時，因t-PA釋入血液而誘發(fā)纖溶。泌尿生殖道的創(chuàng)傷和手術可因u-PA釋入血液而引起纖溶。有些毒蛇的毒液具有直接激活纖溶的作用，或具有蛋白水解酶活性，通過降解纖維蛋白原和降低α2AP水平，改變纖溶系統(tǒng)活性。當受其咬傷后可迅速出現嚴重的出血表現。
7.溶栓治療 若t-PA、尿激酶或鏈激酶過量可致出血并發(fā)癥，這是由于超量產生的纖溶酶降解循環(huán)中的纖維蛋白原引起原發(fā)性纖溶。
8.其他 羊水中有較強的促凝和促纖溶活性，羊水栓塞時可出現以纖溶增強為主要原因的出血。有文獻稱體外循環(huán)可誘發(fā)原發(fā)性纖溶，其機制不詳?？赡苁求w外循環(huán)器材、異常血管表面以及加速的血流使纖溶系統(tǒng)激活。各種原因所致低血壓及休克時，血流淤滯和組織缺氧等情況可促使內皮細胞釋放t-PA，也是導致纖溶的可能原因。
(二)發(fā)病機制
由于失去了α2AP的抑制作用，體內纖溶酶活性異常增高，止血血栓過早溶解，導致出血傾向。一旦出血，往往較重。多是外傷或手術后數小時出血，自發(fā)出血罕見。雜合子患者大多無癥狀或僅有輕度出血。也有α2AP分子異常的報道，即血漿中α2AP的抗原水平正常，但其抑制纖溶酶的活性明顯降低。分子生物學研究表明此乃基因突變使得距α2AP活性中心N末端10個氨基酸殘基處插入了1個丙氨酸，使α2AP不再具有抗纖溶酶活性，相反成為纖溶酶的底物。臨床表現為易出現皮膚青紫及術后出血延長等。
血中纖溶酶原活化物明顯升高，此種活化物在生理上和免疫上均與t-PA相似。雖然血中未測到游離的纖溶酶，但血中總能測出纖溶酶-α2AP復合物。血漿中PAI-1抗原水平正常，但限于當時的技術，未測PAI-1活性。患者的循環(huán)血中持續(xù)有纖維蛋白或纖維蛋白原溶解的表現。其全血凝塊在6h內溶解，纖維蛋白原水平降低，纖維蛋白原相關抗原水平持續(xù)明顯升高。t-PA異常升高時，可因纖溶酶的大量形成造成纖維蛋白過早溶解和纖維蛋白原的降解而引起出血。
大多學者認為APL出血主要是DIC及繼發(fā)性纖溶所致。但也有作者的研究表明，雖然APL患者出血很重，但沒有凝血酶形成和纖維蛋白原等凝血因子大量消耗的確切證據。故他們認為雖然白血病細胞能釋放出具有促凝活性的物質，但血管內凝血并不嚴重，所以纖維蛋白原等凝血因子的消耗不至于成為出血的直接原因，相反，患者均有明顯的全身性纖溶的實驗室證據。另外，與DIC繼發(fā)纖溶不同的是，APL患者的纖溶酶形成大多與u-PA有關，而前者大多是由于內皮細胞損傷，大量t-PA釋放入血所致。APL的早幼粒細胞除了釋放u-PA，還可釋放能滅活α2AP的白細胞彈力蛋白酶。