獲得性循環(huán)抗凝物質(zhì)增多癥

(一)發(fā)病原因
1.部分血友病A患者，由于遺傳性因子Ⅷ缺乏，臨床上替代療法而反復(fù)多次輸注新鮮血漿、全血、冷凍血漿或抗血友病球蛋白濃縮制劑，由于類似異體抗原的作用，產(chǎn)生了針對因子Ⅷ的抗體。
2.健康婦女在妊娠期間出現(xiàn)因子Ⅷ抑制物，或者產(chǎn)后數(shù)天至數(shù)年出現(xiàn)抑制物，常見是產(chǎn)后2～4個(gè)月出現(xiàn)，可能是自身免疫所致。
3.某些健康老年人自發(fā)產(chǎn)生因子Ⅷ抑制物，男女均可發(fā)病，機(jī)制未明。
4.風(fēng)濕病系列如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及其他免疫相關(guān)疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、支氣管哮喘、藥物過敏等，在患病過程中出現(xiàn)因子Ⅷ抑制物。此外，血管性血友病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、異常球蛋白血癥、淋巴瘤、糖尿病患者可出現(xiàn)因子ⅧR：WF抑制物。
因子Ⅷ抑制物為一種抗體，絕大多數(shù)為IgG，個(gè)別為IgM，亦有二者混合存在。IgG通常為X輕鏈(即IgGX強(qiáng)型)多見，也有X和人型鏈混合型。個(gè)別患者的因子Ⅷ抑制物為IgG重鏈型，根據(jù)免疫球蛋白的抗原性及雙硫鍵的數(shù)目，大多數(shù)歸類于IgG4亞型，也有IGg4和IgG1混合型，IgG4和IgG2混合型。
5.因子Ⅸ抑制物 少數(shù)血友病B患者，由于遺傳性因子Ⅸ缺乏，臨床治療上反復(fù)輸注血漿因子Ⅸ濃縮劑后出現(xiàn)因子Ⅸ抑制物。用Cohn分級分離法測定此抑制物為γ球蛋白，用免疫中和法測定大部分為IgG，少量為IgG4人型。
6.因子Ⅴ抑制物 本病較少見。曾見于外科手術(shù)后、鏈霉素治療及健康人，也有發(fā)生于遺傳性因子Ⅴ缺乏癥的患者。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.免疫因素 據(jù)Allain等的研究，血友病A發(fā)生因子Ⅷ抑制物的免疫反應(yīng)有兩種：其一為“高反應(yīng)者”(hish responder)，其特征為接受異體因子Ⅷ之后，即可發(fā)生高滴度超過10 Bethesda單位(BU)]抑制物，如果不再輸注因子Ⅷ，則抑制物常常經(jīng)過一段時(shí)間之后慢慢減低;若再次給予因子Ⅷ即可在5～7天后發(fā)生抑制物，這類高反應(yīng)者約占血友病A伴有抑制物病例的75%。另一種為“低反應(yīng)者”，在替代治療后所發(fā)生的抑制物滴度較低(約在5BU以下)，并非每次接受因子Ⅷ之后均發(fā)生抑制物。另有人報(bào)道少數(shù)患者可由原來低反應(yīng)者轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻磻?yīng)者。關(guān)于血友病A因子Ⅷ抑制物形成的主要免疫原決定因素，可能在免疫球蛋白的重鏈和輕鏈亞單位。
2.抑制物的特性 目前研究較多的為免疫生物化學(xué)方法。血友病A因子Ⅷ抑制物絕大多數(shù)是多克隆IgG;少數(shù)為IgM或IgA，或同時(shí)與IgG并存。另有少數(shù)與因子Ⅷ有高度親和力的免疫球蛋白——IgG4。目前認(rèn)為IgG4的特征是與慢性抗原刺激的免疫反應(yīng)有關(guān);IgG4是單價(jià)抗體，可以滅活凝血因子而不產(chǎn)生抗原抗體沉淀，也不固定補(bǔ)體成分，但可能抑制內(nèi)生性因子Ⅷ和外源性因子Ⅷ，故不發(fā)生腎臟和血管的并發(fā)病。另有部分患者抑制物為IgG4伴有IgG1，偶有IgG3為主的抑制物。個(gè)別產(chǎn)后婦女的因子Ⅷ抑制物主要為IgM，后來演化為IgG型，其機(jī)制未明。歸納起來：大多數(shù)抗因子Ⅷ異型抗體多限于輕鏈的κ型，而自身抗體多為輕鏈異質(zhì)性成分。
根據(jù)Gawry和Hoyer的實(shí)驗(yàn)研究，抑制物對因子Ⅷ的作用主要有兩種滅活方式：①Ⅰ型抗體在高濃度情況下可以直接滅活因子Ⅷ，表達(dá)出抑制物強(qiáng)度。②Ⅱ型抗體需因子Ⅷ與vWF解離，然后使因子Ⅷ滅活，血漿中因子Ⅷ剩余活性與抑制物濃度不成比例。一般而言，血友病A的異體抗體表現(xiàn)為Ⅰ型反應(yīng)，而自身抗體通常表現(xiàn)為Ⅱ型滅活反應(yīng)。故而學(xué)者們推測，因子Ⅷ抑制物可能作用于凝血反應(yīng)中的磷脂部分，也可能是作用于凝血酶介導(dǎo)的激活因子Ⅷ和抑制物阻礙了因子Ⅷ與vWF的結(jié)合，從而使因子Ⅷ的凝血活性受到抑制。