成人T細胞白血病

(一)發(fā)病原因
ATL的發(fā)生與人類T細胞白血病病毒Ⅰ型(HTV-Ⅰ)感染有關，患者血清HTLV-Ⅰ檢查陽性。高發(fā)區(qū)是日本Kyushi島的南部，此處居民10%～15% HTLV-Ⅰ抗體陽性，其他地方的發(fā)病率很低。如何把日本高發(fā)區(qū)和其他地區(qū)的發(fā)病聯(lián)系起來還不清楚。
研究表明宿主易感性和(或)共同的環(huán)境條件與HTLV-Ⅰ感染有關，家族成員HTLV-Ⅰ抗體陽性率是無關正常人群的3～4倍。在抗體陽性、臨床正常的患者血清中可分離出HTLV-Ⅰ病毒。
(二)發(fā)病機制
HTLV-Ⅰ感染后尚需長時間潛伏期才可能最終導致少數(shù)人罹患ATL這本身說明ATL發(fā)病的復雜性。迄今尚未最終闡明ATL的發(fā)病機制，諸多資料表明，ATL發(fā)病可能與以下機制有關。
1.調節(jié)蛋白Tax 在HTLV-Ⅰ原病毒末端，存在一種長末端重復序列(LTRs)，LTRs含有病毒的調節(jié)部分，包括啟動子序列，由U3、R和U5(獨特3′端、重復、5′端)序列所組成。Tax主要功能是通過5′-LTR序列反式激活HTLV-Ⅰ的轉錄功能從而調節(jié)病毒復制，其激活病毒和細胞基因的轉錄至少通過兩個不同的宿主轉錄因子途徑，分別涉及CAMP反應成分蛋白，激活轉錄因子(ATF)及轉錄因子NF/κB/C-Rel家族。Tax在ATL發(fā)病中可能存在以下作用：
①激活IL-2啟動子及IL-2Rα亞單位，刺激T細胞自主分泌生長，甚至啟動T細胞永生化的形成，終至ATL的發(fā)生：包括IL-2和IL-2Ra、c-fos、c-jun和甲狀旁腺激素相關蛋白(PTHrP)。ATL細胞釋放出這些細胞因子，可引起一系列的病理表現(xiàn)：IL-2和IL-2Ra可導致T細胞的活化和增殖，獲得自律性生長;PTHrP可刺激破骨細胞，使患者表現(xiàn)為高鈣血癥;c-fos基因可能參與T細胞的增殖。②Tax能加速細胞增殖周期中G1期的進展并促進其進入S期，表達Tax的細胞增殖周期變短。細胞生長動力學增快，這與HⅡⅣ一Ⅰ相關疾病的發(fā)生可能有關;
③Tax介導的NF-κB活性改變。在腫瘤發(fā)生中可能有一定作用。
2.HTLV-Ⅰ感染者免疫功能降低 Tax可使激活轉化因子β1，(TGFβ1)表達水平升高，而后者對人細胞及體液免疫起抑制作用。HTLV-Ⅰ感染細胞后，可出現(xiàn)由病毒編碼的新的HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ抗原決定簇，導致免疫功能紊亂，機體防御能力下降，為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展創(chuàng)造了條件。
3.癌基因激活和抗癌基因失活 盡管HTLV-Ⅰ并不編碼癌基因，但順式激活機制仍可存在。如Tax可激活c-fos基因，表明高效能反式活化蛋白Tax可能與起動惡性轉化有關。
另一個繼發(fā)性事件是p53的突變。p53是核磷酸蛋白，具有抑癌基因之作用。p53因突變致活性喪失在許多惡性疾病中均已發(fā)現(xiàn)，ATL也不例外。許多急性ATL患者均檢出p53突變，而慢性ATL患者則極少出現(xiàn)這一突變現(xiàn)象。有資料表明，p53突變與ATL發(fā)病有一定關聯(lián)。但最近Portis等研究后認為，p53基因功能失活并不引起腫瘤發(fā)生，但可能有促進腫瘤晚期惡性增殖效應。
外周血中可見許多花瓣樣或多形核淋巴細胞(花細胞)。這類淋巴細胞大小不等，細胞核呈多形性改變，扭曲、畸形或分葉狀，核凹陷較深，呈二葉或多葉，或呈棒球狀、手套狀、折疊呈花瓣狀，故也稱花細胞。細胞化學染色可見過氧化酶陰性，酸性磷酸酶及β葡萄糖醛酸酶陽性。免疫標記檢查證實花細胞為成熟T淋巴細胞。
皮膚損害多為大量異常淋巴細胞浸潤所致。2/3皮膚病變患者存在局灶性表皮浸潤和Pautrie微小膿腫。此外，在淋巴結、肝臟、脾臟、肺部、胃腸道也可出現(xiàn)大量異常淋巴細胞浸潤，表現(xiàn)為相關臟器腫大及功能障礙。
ATL出現(xiàn)大量異常淋巴細胞浸潤與血漿中血管內皮生長因子(VEGF)水平增加有關。資料表明，ATL細胞系表達VEGF mRNA，并分泌到細胞外環(huán)境中。同時，ATL細胞系也表達VEGF受體Flt-1(fms樣酪氨酸激酶-1)的mRNA和蛋白，而VEGF僅能與Flt-1表達細胞有效結合，致使ATL細胞趨化活性增強，造成ATL細胞浸潤組織和器官。