肥胖癥

(一)發(fā)病原因
1.內(nèi)因 為人體內(nèi)在因素使脂肪代謝紊亂而致肥胖。
(1)遺傳因素
流行病學(xué)調(diào)查表明：單純性肥胖者中有些有家庭發(fā)病傾向。父母雙方都肥胖，他們所生子女中患單純性肥胖者比父母雙方體重正常者所生子女高5～8倍。Vanllallie對1333名出生于1965～1970年期間的兒童進(jìn)行了縱向調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，父母一方有肥胖, 其所生子女隨著年齡的增長，他們的超出正常的比值(odd ratio)也隨之增加，1～2歲肥胖兒童到成人早期肥胖為1.3，3～5歲肥胖者為4.7，6～9歲肥胖者為8.8，10～14歲者22.3，15～17歲為17.5。
(2)神經(jīng)精神因素
已知人類與多種動物的下丘腦中存在著兩對與攝食行為有關(guān)的神經(jīng)核。一對為腹對側(cè)核(VMH)，又稱飽中樞;另一對為腹外側(cè)核(LHA)，又稱饑中樞。飽中樞興奮時有飽感而拒食，破壞時則食欲大增;饑中樞興奮時食欲旺盛，破壞時則厭食拒食。二者相互調(diào)節(jié)，相互制約，在生理條件下處于動態(tài)平衡狀態(tài)，使食欲調(diào)節(jié)于正常范圍而維持正常體重。當(dāng)下丘腦發(fā)生病變時，不論屬炎癥的后遺癥(如腦膜炎、腦炎后)、創(chuàng)傷、腫瘤及其他病理變化時，如腹內(nèi)側(cè)核破壞，則腹外側(cè)核功能相對亢進(jìn)而貪食無厭，引起肥胖。反之，當(dāng)腹外側(cè)核破壞，則腹內(nèi)側(cè)核功能相對亢進(jìn)而厭食，引起消瘦。另外，該區(qū)與更高級神經(jīng)組織有著密切的解剖聯(lián)系，后者對攝食中樞也可進(jìn)行一定程度的調(diào)控。下丘腦處血腦屏障作用相對薄弱，這一解剖上的特點使血液中多種生物活性因子易于向該處移行，從而對攝食行為產(chǎn)生影響。這些因子包括：葡萄糖、游離脂肪酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、胰島素等。此外，精神因素常影響食欲，食餌中樞的功能受制于精神狀態(tài)，當(dāng)精神過度緊張而交感神經(jīng)興奮或腎上腺素能神經(jīng)受刺激時(尤其是α受體占優(yōu)勢)，食欲受抑制;當(dāng)迷走神經(jīng)興奮而胰島素分泌增多時，食欲常亢進(jìn)。腹內(nèi)側(cè)核為交感神經(jīng)中樞，腹外側(cè)核為副交感神經(jīng)中樞，二者在本癥發(fā)病機(jī)理中起重要作用。
(3)高胰島素血癥
近年來高胰島素血癥在肥胖發(fā)病中的作用引人注目。肥胖常與高胰島素血癥并存，但一般認(rèn)為系高胰島素血癥引起肥胖。高胰島素血癥性肥胖者的胰島素釋放量約為正常人的3倍。
胰島素有顯著的促進(jìn)脂肪蓄積作用，有人認(rèn)為，胰島素可作為總體脂量的一個指標(biāo)，并在一定意義上可作為肥胖的監(jiān)測因子。更有人認(rèn)為，血漿胰島素濃度與總體脂量呈顯著的正相關(guān)。
(4)褐色脂肪組織異常
褐色脂肪組織是近幾年來才被發(fā)現(xiàn)的一種脂肪組織，與主要分布于皮下及內(nèi)臟周圍的白色脂肪組織相對應(yīng)。褐色脂肪組織分布范圍有限，僅分布于肩胛間、頸背部、腋窩部、縱隔及腎周圍，其組織外觀呈淺褐色，細(xì)胞體積變化相對較小。
白色脂肪組織是一種貯能形式，機(jī)體將過剩的能量以中性脂肪形式貯藏于間，機(jī)體需能時，脂肪細(xì)胞內(nèi)中性脂肪水解動用。白色脂肪細(xì)胞體積隨釋能和貯能變化較大。
褐色脂肪組織在功能上是一種產(chǎn)熱器官，即當(dāng)機(jī)體攝食或受寒冷刺激時，褐色脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪燃燒，從而決定機(jī)體的能量代謝水平。以上兩種情況分別稱之謂攝食誘導(dǎo)產(chǎn)熱和寒冷誘導(dǎo)產(chǎn)熱。
當(dāng)然，此特殊蛋白質(zhì)的功能又受多種因素的影響。由此可見，褐色脂肪組織這一產(chǎn)熱組織直接參與體內(nèi)熱量的總調(diào)節(jié)，將體內(nèi)多余熱量向體外散發(fā)，使機(jī)體能量代謝趨于平衡。
5.其他
進(jìn)食過多可通過對小腸的刺激產(chǎn)生過多的腸抑胃肽(GIP)，GIP刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素。在垂體功能低下，特別是生長激素減少、促性腺及促甲狀腺激素減少引起的性腺、甲狀腺功能低下可發(fā)生特殊類型的肥胖癥，可能與脂肪動員減少，合成相對增多有關(guān)。臨床上肥胖以女性為多，特別是經(jīng)產(chǎn)婦或經(jīng)絕期或口服女性避孕藥者易發(fā)生，提示雌激素與脂肪合成代謝有關(guān)。腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時，皮質(zhì)醇分泌增多，促進(jìn)糖原異生，血糖增高，刺激胰島素分泌增多，于是脂肪合成增多，而皮質(zhì)醇促進(jìn)脂肪分解。
2.外因 以飲食過多而活動過少為主。
當(dāng)日進(jìn)食熱卡超過消耗所需的能量時，除以肝、肌糖原的形式儲藏外，幾乎完全轉(zhuǎn)化為脂肪，儲藏于全身脂庫中，其中主要為甘油三酯，由于糖原儲量有限，故脂肪為人體熱能的主要貯藏形式。如經(jīng)常性攝入過多的中性脂肪及糖類，則使脂肪合成加快，成為肥胖癥的外因，往往在活動過少的情況下，如停止體育鍛煉、減輕體力勞動或疾病恢復(fù)期臥床休息、產(chǎn)后休養(yǎng)等出現(xiàn)肥胖。
總之，單純性肥胖的病因尚不明了?？赡苁前ㄟz傳和環(huán)境因素在內(nèi)的多種因素相互作用的結(jié)果。但不管病因為何，單純性肥胖的發(fā)生肯定是攝入的能量大于消耗的能量。
單純性肥胖可引起許多不良的代謝紊亂和疾病。如高脂血癥、糖耐量異常、高胰島素血癥、高尿酸血癥。肥胖者中下述疾?。焊哐獕骸⒐谛牟?、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、2型糖尿病、膽結(jié)石及慢性膽囊炎、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)病、子宮內(nèi)膜癌、絕經(jīng)后乳癌、膽囊癌、男性結(jié)腸癌、直腸癌和前列腺癌發(fā)病率均升高。呼吸系統(tǒng)可發(fā)生肺通氣減低綜合征、心肺功能不全綜合征(Pickwickian綜合征)和睡眠呼吸暫停綜合征。嚴(yán)重者可導(dǎo)致缺氧、發(fā)紺和高碳酸血癥。
(二)發(fā)病機(jī)制
肥胖癥的內(nèi)因為人體內(nèi)在因素使脂肪代謝紊亂而致肥胖，其發(fā)病機(jī)制與遺傳因素、神經(jīng)精神因素、高胰島素血癥、褐色脂肪組織異常等有關(guān)。
1.遺傳因素 普通型單純性肥胖癥可能屬多基因遺傳性疾病，遺傳在其發(fā)病中起著一個易發(fā)的作用，父母體重均正常者其子女肥胖的幾率約10%，雙親中一方為肥胖，其子女肥胖率約為50%;雙親中雙方均為肥胖，其子女肥胖率上升至80%，同卵孿生兒同患肥胖的幾率接近100%，但未能確定其遺傳方式。而肥胖者收養(yǎng)的子女則無如此高的患病率，故不能單純用生活習(xí)慣等后天性因素加以解釋。
瘦素(leptin)，又稱脂肪抑制素，是體內(nèi)肥胖基因(ob gene)所編碼的蛋白質(zhì)，是由脂肪細(xì)胞所合成和分泌的一種激素。瘦素和增食欲素(orexin)的改變，參與了肥胖的發(fā)病過程，它們是主要作用于下丘腦的兩種作用截然相反的多肽，瘦素使食欲下降，耗能增加而減肥，增食欲素刺激進(jìn)食行為導(dǎo)致肥胖。生理情況下，當(dāng)攝食增多，脂肪貯存增加時，瘦素分泌增加，通過下丘腦使機(jī)體出現(xiàn)一系列反應(yīng)，如食欲下降，耗能增加，交感神經(jīng)興奮性增加，使脂肪分解增加，合成減少，使體重增加不多。而當(dāng)機(jī)體處于饑餓時，瘦素分泌減少，也通過下丘腦出現(xiàn)一系列保護(hù)性反應(yīng)，如食欲增加，耗能減少，體溫降低，同時增食欲素分泌增加，刺激進(jìn)食行為，以維持體重不致減輕太多。在人類肥胖中，僅約5%可能存在有ob基因的合成異常，這部分患者表現(xiàn)為瘦素絕對缺乏，余95%肥胖者主要異常為內(nèi)源性瘦素抵抗、瘦素受體及受體后障礙致使瘦素分泌呈繼發(fā)性升高，此點有些類同于2型糖尿病。
2.神經(jīng)精神因素 人類與多種動物的下丘腦中存在著兩對與攝食行為有關(guān)的神經(jīng)核。一對為腹內(nèi)側(cè)核，又稱飽中樞;另一對為腹外側(cè)核又稱饑中樞。飽中樞興奮時有飽感而拒食，破壞時則食欲大增;饑中樞興奮時食欲旺盛，破壞時則厭食拒食。二者相互調(diào)節(jié)，相互制約，在生理條件下處于動態(tài)平衡狀態(tài)，使食欲調(diào)節(jié)于正常范圍而維持正常體重。當(dāng)腦膜炎、腦炎后遺癥、創(chuàng)傷、腫瘤及其他病理變化時，下丘腦發(fā)生病變?nèi)绺箖?nèi)側(cè)核破壞，則腹外側(cè)核功能相對亢進(jìn)而貪食無厭，引起肥胖。反之，當(dāng)腹外側(cè)核破壞，則腹內(nèi)側(cè)核功能相對亢進(jìn)而畏食，引起消瘦。另外，該區(qū)與更高級神經(jīng)組織有著密切的解剖聯(lián)系，后者對攝食中樞也可進(jìn)行一定程度的調(diào)控。下丘腦處血腦屏障作用相對薄弱，這一解剖上的特點使血液中多種生物活性因子易于向該處移行，從而對攝食行為產(chǎn)生影響。這些因子包括：葡萄糖、游離脂肪酸、去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、胰島素等。此外，精神因素常影響食欲，食餌中樞的功能受制于精神狀態(tài)，當(dāng)精神過度緊張而交感神經(jīng)興奮或腎上腺素能神經(jīng)受刺激時(尤其是α受體占優(yōu)勢)，食欲受抑制;當(dāng)迷走神經(jīng)興奮而胰島素分泌增多時，食欲?？哼M(jìn)。
3.內(nèi)分泌系統(tǒng)改變 肥胖癥患者血漿胰島素水平偏高，葡萄糖負(fù)荷刺激后分泌胰島素水平亦偏高，提示高胰島素血癥可引起多食造成肥胖。高胰島素血癥性肥胖者的胰島素釋放量約為正常人的3倍。胰島素有顯著的促進(jìn)脂肪蓄積作用，其促進(jìn)體脂增加的作用是通過以下環(huán)節(jié)起作用的：
(1)促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而合成中性脂肪。
(2)抑制脂肪細(xì)胞中的脂肪動用。應(yīng)該指出，部分肥胖者并不存在著高胰島素血癥，推測肥胖的病因是多方面的。
Facchinetti等在13名肥胖兒童中檢查，發(fā)現(xiàn)血漿β內(nèi)啡肽水平升高，且不能被地塞米松抑制，據(jù)此推論肥胖兒童的β內(nèi)啡肽不受促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)的控制，而鴉片類拮抗藥納洛酮可使多食現(xiàn)象消失。肥胖者對胰島素抵抗而導(dǎo)致高胰島素血癥，而高胰島素血癥可使胰島素受體降調(diào)節(jié)而增加胰島素抵抗，從而形成惡性循環(huán)。胰島素分泌增多，可刺激攝食增多，同時抑制脂肪分解，因此引起體內(nèi)脂肪堆積。
4.褐色脂肪組織異常 褐色脂肪組織主要分布于肩胛間、頸背部、腋窩部、縱隔及腎周圍，外觀呈淺褐色，細(xì)胞體積變化相對較小。褐色脂肪組織在功能上是一種產(chǎn)熱器官，而β3腎上腺素能受體主要在褐色脂肪表達(dá)，通過其生熱作用和促進(jìn)脂肪分解作用參與能量平衡和脂肪儲存的調(diào)節(jié)，研究發(fā)現(xiàn)，β3腎上腺素能受體基因突變，其在褐色脂肪的表達(dá)障礙，生熱作用和促脂肪分解作用明顯減弱，脂肪儲存增加導(dǎo)致肥胖。
5.其他 進(jìn)食過多可通過對小腸的刺激產(chǎn)生過多的腸抑胃肽(GIP)，GIP刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素。在垂體功能低下，特別是生長激素減少，促性腺及促甲狀腺激素減少引起的性腺、甲狀腺功能低下時，可發(fā)生特殊類型的肥胖癥，可能與脂肪動員減少，合成相對增多有關(guān)。腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)時，皮質(zhì)醇分泌增多，促進(jìn)糖原異生，血糖增高，刺激胰島素分泌增多，于是脂肪合成增多，而皮質(zhì)醇促進(jìn)脂肪分解，由于全身不同部位的脂肪組織對皮質(zhì)醇和胰島素的敏感性可能不同，四肢對皮質(zhì)醇的動員脂肪作用較面頸部和軀干部敏感而對胰島素的脂肪合成較不敏感，使四肢的脂肪組織動員分解而再沉積于軀干部，從而形成典型的向心性肥胖。性腺功能低下時，不論是女性絕經(jīng)期后、男性類無睪或無睪癥患者均有肥胖表現(xiàn)，可能與脂肪代謝紊亂有關(guān)?？傊に厥钦{(diào)節(jié)脂肪代謝的重要因素，尤其是三酰甘油的合成和動員分解，均由激素通過對酶的調(diào)節(jié)而決定其增減動向。