特發(fā)性血小板減少性紫癜

(一)發(fā)病原因
多數(shù)ITP患者的病因未明。急性患者發(fā)病前1周常有上呼吸道感染等誘發(fā)因素，如病毒、細(xì)菌感染或預(yù)防接種史。而慢性ITP患者常起病隱匿、病因不清，但并發(fā)病毒或細(xì)菌感染時(shí)血小板減少和出血癥狀加重。約80%病兒在發(fā)病前3周左右有病毒感染史，多為上呼吸道感染，還有約20%病人的先驅(qū)病是風(fēng)疹、麻疹、水痘、腮腺炎、傳染性單核細(xì)胞增多癥、肝炎、巨細(xì)胞包涵體病等疾病。約1%病例因注射活疫苗后發(fā)病。
目前認(rèn)為病毒感染引起ITP不是由于病毒的直接作用而是有免疫機(jī)制參與;因?yàn)槌Ｔ诓《靖腥竞?～3周發(fā)病，且患者血清中大多數(shù)存在血小板表面包被抗體(PAIgG)增加，引起血小板被吞噬細(xì)胞所破壞。急性型比慢性型抗體量更高，血小板破壞更多。有的病人同時(shí)發(fā)生血小板減少性紫癜和自身免疫性溶血;新生兒患者均半數(shù)母親患有同樣疾病;這些現(xiàn)象都支持ITP是免疫性疾病。
(二)發(fā)病機(jī)制
關(guān)于ITP的發(fā)病機(jī)制目前仍未完全闡明，但通過(guò)對(duì)患者血小板相關(guān)抗體的研究證實(shí)本病是一組與自身免疫有關(guān)的疾病。
1.關(guān)于抗血小板抗體 抗血小板抗體檢測(cè)對(duì)ITP的診斷和治療價(jià)值還存在爭(zhēng)議，但毫無(wú)疑問(wèn)自身抗體的產(chǎn)生在ITP的發(fā)病機(jī)制中占重要地位。
(1)抗血小板抗體的檢測(cè)：1975年Dixon和Rosse首次直接用定量方法檢測(cè)了ITP患者血小板表面的免疫球蛋白，稱之為血小板相關(guān)抗體(PAIgG)，發(fā)現(xiàn)PAIgG和血小板計(jì)數(shù)之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。此后，隨著方法學(xué)的改進(jìn)，RIA、ELISA等方法相繼問(wèn)世，測(cè)得正常人PAIgG/106血小板的濃度為1～11ng，而ITP患者血小板PAIgG含量為正常人的4～13倍以上。盡管方法各異、各家報(bào)道的結(jié)果不盡相同，但都證明大多數(shù)ITP患者(78.6%～100%)的PAIgG水平明顯高于正常人群，PAIgG的數(shù)量與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)、也與血小板壽命呈負(fù)相關(guān);PAIgG水平能夠反映臨床征象、與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，當(dāng)治療有效時(shí)隨著血小板數(shù)量上升，PAIgG下降或降至正常。
此后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性敗血癥、活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、傳染性單核細(xì)胞增多癥合并血小板減少、Graves病、橋本甲狀腺炎、淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞性白血病等疾病的PAIgG水平可能都會(huì)升高，認(rèn)為PAIgG并非是ITP的特異性相關(guān)抗體、對(duì)PAIgG的解釋應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。1983年Lo Bugli等應(yīng)用125I標(biāo)記單克隆抗體——抗人IgG測(cè)定PAIgG，發(fā)現(xiàn)正常對(duì)照血小板表面PAIgG為(169±79) IgG分子;ITP患者血小板表面PAIgG為790～13095 IgG分子;非免疫性血小板減少患者血小板表面的PAIgG為(246±156) IgG分子。這一資料提示，盡管PAIgG升高不是ITP診斷的特異性指標(biāo)，但在ITP的診斷中仍有重要參考價(jià)值，結(jié)合臨床征象、血小板減少、PAIgG升高，若能除外其他繼發(fā)性疾患(如SLE、甲狀腺疾患、淋巴細(xì)胞增殖疾患及感染等)，應(yīng)高度懷疑ITP的可能性;若PAIgG陰性，則很可能不是ITP。
(2)血小板相關(guān)抗體的類型：隨著對(duì)ITP的深入研究，發(fā)現(xiàn)并非所有ITP的血小板減少都由PAIgG介導(dǎo)，可能還存在其他影響血小板減少的因素，如PAIgM、PAIgA和PAC3。PAIgM有較高的結(jié)合價(jià)和凝聚能力，1分子IgM即可激活補(bǔ)體、促使血小板破壞。有報(bào)道PAIgM水平與血小板計(jì)數(shù)的相關(guān)性最強(qiáng)，PAIgM在ITP的發(fā)病機(jī)制中可能占有主導(dǎo)地位。還有報(bào)道患者僅有PAC3增高而PAIgG不增高者，提示在無(wú)血小板相關(guān)抗體存在時(shí)，補(bǔ)體能單獨(dú)破壞血小板。但許多患者血小板表面相關(guān)抗體屬于PAIgG，多數(shù)情況下PAIgG單獨(dú)存在、約占70%，也有PAIgG和PAIgM和(或)PAIgA并存者，少數(shù)患者、尤其急性ITP時(shí)單獨(dú)存在PAIgM抗體。在IgG抗體的亞型中以IgG1最多見(jiàn)，IgG1常與IgG3、IgG4并存，與IgG2并存者較少見(jiàn)。
(3)抗血小板抗體產(chǎn)生及血小板破壞的部位：已知PAIgG主要產(chǎn)生于脾臟，其他淋巴組織和骨髓也可能是產(chǎn)生PAIgG的重要場(chǎng)所。目前認(rèn)為ITP、血小板破壞的主要器官是在脾臟、肝臟和骨髓，其中脾臟最為重要。正常脾臟含有大量巨噬細(xì)胞、阻留了人體1/3以上的血小板。ITP患者脾臟中IgG的含量是正常對(duì)照的5～35倍，抗血小板抗體與相關(guān)抗原結(jié)合后被脾臟巨噬細(xì)胞吞噬和破壞增加。大多數(shù)ITP患者進(jìn)行脾切除術(shù)后血小板計(jì)數(shù)立即升高也說(shuō)明脾臟在ITP的發(fā)病機(jī)制中起著中心作用。而有些患者脾切除后ITP仍然復(fù)發(fā)、PAIgG明顯增高，則可能與淋巴組織和骨髓仍能產(chǎn)生抗血小板抗體、并成為血小板的主要破壞場(chǎng)所有關(guān)。
2.關(guān)于血小板相關(guān)抗原 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為ITP是機(jī)體對(duì)自身血小板相關(guān)抗原發(fā)生免疫反應(yīng)所引起的血小板減少，但血小板相關(guān)抗原的實(shí)質(zhì)至今尚無(wú)定論。1982年Van Leenwen報(bào)道某些ITP患者的自身抗體是針對(duì)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GpⅡb/Ⅲa)分子的抗原決定簇。以后又發(fā)現(xiàn)在某些ITP患者血小板上GPⅠb/Ⅸ復(fù)合物也是自身抗體的靶抗原。提示ITP是由不同的相關(guān)抗原決定簇引起的一組自身免疫病，能與抗體相合的膜抗原部位相當(dāng)廣泛，故ITP患者的血小板自身抗原主要有GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ，尚有未完全闡明的其他抗原類型。
3.血小板破壞的機(jī)制 ITP患者的血小板生成率可以是減少、正?；蛟黾?，平均血小板生成率接近于正常。但I(xiàn)TP患者血小板在血管內(nèi)的平均壽命縮短(僅為2.9天，正常平均為8.0天)，主要是由于血小板的破壞增加。通常情況下ITP患者的骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量正?；蛟黾?，巨核細(xì)胞數(shù)量增加可能與血小板破壞增加而引起巨核細(xì)胞代償性增生有關(guān)。由于抗血小板抗體同時(shí)作用于巨核細(xì)胞或其祖細(xì)胞、也可能造成血小板不能生成。
(1)慢性ITP的血小板破壞機(jī)制：慢性ITP的血小板破壞是由于血小板抗體與其相關(guān)抗原結(jié)合后引起的：PAIg通過(guò)Fab段與血小板特異抗原相結(jié)合，其暴露的Fc段可與單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞的Fc受體相結(jié)合，致使血小板被吞噬破壞。巨核細(xì)胞上也有相關(guān)抗原，因而其生成血小板的功能也受到損害。當(dāng)血小板表面IgG抗體較多時(shí)可形成IgG二聚體，從而激活補(bǔ)體C1q，隨之補(bǔ)體系統(tǒng)各成分相繼被激活，C3裂解產(chǎn)物C3b附著于血小板表面、并與巨噬細(xì)胞的C3b受體結(jié)合，也導(dǎo)致血小板被吞噬。血小板的破壞與巨噬細(xì)胞的活性水平也有關(guān)系。例如，當(dāng)病毒感染時(shí)，巨噬細(xì)胞上的Fc或C3b受體數(shù)量增加、親和力可升高，使血小板更易被破壞。這可以解釋臨床上常見(jiàn)的一種現(xiàn)象，即ITP患者在病毒感染時(shí)往往病情加重。
(2)急性ITP的血小板破壞機(jī)制：急性ITP多見(jiàn)于兒童，常與病毒感染有關(guān)。急性型是病毒感染后的一種天然免疫防衛(wèi)反應(yīng)引起的免疫復(fù)合物病，其血小板被破壞的機(jī)制有：
①病毒感染可直接損傷巨核細(xì)胞和血小板：也可致血小板膜抗原性改變，誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體。
②通過(guò)單核巨噬系統(tǒng)扣押和破壞血小板：A.體內(nèi)形成免疫復(fù)合物(IC)：抗病毒抗體與血小板吸附的病毒結(jié)合，也可由抗體與循環(huán)中非血小板抗原結(jié)合、然后再與血小板膜上的Fc受體結(jié)合。結(jié)合并清除循環(huán)中的免疫復(fù)合物本是正常單核巨噬系統(tǒng)的功能，但卻導(dǎo)致血小板減少;B.在急性ITP患者中也存在抗血小板自身抗體，除有GPⅡb/Ⅲa和GPⅠb/Ⅸ自身抗體外，還可能有GPV自身抗體。
4.ITP的出血機(jī)制
(1)慢性ITP的出血機(jī)制：
①血小板相關(guān)抗體引起血小板破壞增加是主要的出血原因。
②抗體固定在血小板相關(guān)抗原上引起血小板功能異常。
③抗體還可損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起通透性增加而出血。
(2)急性ITP的出血機(jī)制：
①結(jié)合免疫復(fù)合物的血小板同時(shí)被巨噬細(xì)胞吞噬、破壞而減少。
②吞噬過(guò)程中釋放大量蛋白酶使毛細(xì)血管通透性增高。
(3)免疫復(fù)合物可固定補(bǔ)體，C3和C5的裂解可引起組胺釋放、導(dǎo)致血管通透性變化而出血。
5.ITP與細(xì)胞介導(dǎo)免疫 正常情況下機(jī)體的T細(xì)胞亞群精確地調(diào)節(jié)體液免疫和細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)。目前認(rèn)為ITP是由于血小板發(fā)生自身免疫而遭破壞，而自身抗體的產(chǎn)生意味著機(jī)體存在免疫調(diào)節(jié)缺陷。文獻(xiàn)報(bào)道ITP患者約有35%T4(Th)增加而T8(Ts)減少、而且有OKT4 8 雙標(biāo)志細(xì)胞的增加，OKT4 8 細(xì)胞增加與血小板計(jì)數(shù)呈明顯負(fù)相關(guān)，提示在ITP患者存在T細(xì)胞分化異常，使得對(duì)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體的抑制功能減弱。Ware等的研究顯示，在兒童ITP患者存在有γ-δ T淋巴細(xì)胞增多并且與患者血小板減少有顯著相關(guān)性。他們認(rèn)為，盡管抗血小板抗體由自身激活的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，但T淋巴細(xì)胞在ITP的自身免疫過(guò)程中也起著重要作用，TCRγ-δ T淋巴細(xì)胞在一些兒童ITP的發(fā)病機(jī)制中可能起重要作用。國(guó)內(nèi)張氏等的研究結(jié)果顯示HLA-DRw9和HLA-DQw3抗原和T4細(xì)胞在ITP的免疫應(yīng)答中起重要作用。
6.ITP與其他免疫介導(dǎo)的疾病 ITP屬自身免疫性疾病，有時(shí)伴隨有其他自身免疫性疾病或發(fā)生于其他自身免疫性疾病之前或之后。
ITP伴發(fā)免疫性溶血性貧血稱為Evans綜合征，可以是原發(fā)性或繼發(fā)性，臨床上除有血小板減少引起的出血癥狀外，尚有黃疸、貧血等征象，Coombs試驗(yàn)常陽(yáng)性，ANA陽(yáng)性率也相當(dāng)高。
有作者統(tǒng)計(jì)，大約1/3的SLE患者存在有ITP。Macchi等測(cè)定SLE和抗磷脂綜合征(APS)患者的PAIg(抗GPⅡb/Ⅲa，GPⅠb/Ⅸ，GPⅠa/Ⅱa和GPⅣ)，發(fā)現(xiàn)伴有血小板減少的SLE患者中60%存在抗血小板GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ或GPⅣ抗體;伴有血小板減少的APS患者中70%存在抗血小板GPⅡb/Ⅲa和/或GPⅠb/Ⅸ抗體;而不伴有血小板減少的SLE和APS患者中僅有小于10%患者存在抗GPⅡb/Ⅲa或GPⅣ抗體。此結(jié)果表明在SLE和APS的血小板減少中，抗血小板膜糖蛋白抗體同樣起著重要作用。而有些最初診斷為ITP的患者，在若干年后也可能發(fā)展為典型的SLE或APS等自身免疫性疾病，因此ITP有時(shí)是SLE或APS等自身免疫性疾病的早期表現(xiàn)，應(yīng)密切隨訪。例如，Reyhar,等分析82例ITP患者，發(fā)現(xiàn)抗磷脂抗體(APA，包括LA或ACAs)陽(yáng)性者達(dá)31例(37.8%)，3年后其中有12例發(fā)展為典型的抗磷脂綜合征。ITP還可與其他免疫病同時(shí)或先后發(fā)生，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎、舍格倫綜合征(干燥綜合征，SS)、重癥肌無(wú)力、原發(fā)性膽汁性肝硬化、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫性甲狀腺疾病(甲亢、橋本病)等。另外，有時(shí)也與血液系統(tǒng)腫瘤如慢性淋巴細(xì)胞白血病、霍奇金淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤等同時(shí)存在。Portielje對(duì)152例成人ITP的隨診顯示，2年后有12例患者發(fā)展為其他疾病，其中6例SLE或盤狀紅斑狼瘡、1例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、1例肺癌、2例慢性結(jié)腸炎、1例非霍奇金淋巴瘤、1例不明原因的漿膜炎和腎炎。