血栓性血小板減少性紫癜

(一)發(fā)病原因
TTP的病因目前尚未完全闡明。多數(shù)病人無誘因可尋，稱為原發(fā)性。少數(shù)病人可有遺傳、免疫異常、感染、妊娠或用藥史等背景，如繼發(fā)于藥物過敏(抗生素如青霉素類、磺胺藥、碘、苯妥英鈉、氯喹、阿司匹林、非那西丁、普魯卡因胺、口服避孕藥等);中毒(CO、染料、漆、蜂和狗咬等);感染(細(xì)菌、立克次體、呼吸道及腸道病毒、流感、單純皰疹、Coxakie B、支原體肺炎屬等);免疫性疾病 (如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱炎、SLE、多動(dòng)脈炎、舍格倫綜合征);妊娠后期、腫瘤化療(絲裂霉素多見)、環(huán)孢素A，服用雌激素及孕酮、注射疫苗等。近年來報(bào)道HIV感染相關(guān)的TTP，伴有嚴(yán)重貧血和血小板減少，以及輕度腎功能不全。
(二)發(fā)病機(jī)制
關(guān)于TTP的發(fā)病機(jī)制目前尚無定論。過去有人認(rèn)為可能起自內(nèi)皮細(xì)胞受損，促進(jìn)血小板在血管內(nèi)聚集而形成血栓。近年來這一主張的支持者逐漸減少。目前較流行的學(xué)說為血小板聚集能力過強(qiáng)，形成血小板栓子，黏附于血管內(nèi)皮，引起其繼發(fā)性改變?？赡艿陌l(fā)病機(jī)制主要有：
1.小血管病變 在有明顯病變的毛細(xì)血管中，電鏡下可見內(nèi)皮有血栓形成前病理變化，由于微循環(huán)中發(fā)生病變，故可引起微血管病性紅細(xì)胞溶解，后者又可加重局部的血栓形成，若病變較廣泛，則可導(dǎo)致血小板減少。文獻(xiàn)報(bào)告TTP可伴發(fā)盤形或系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊柱炎、多發(fā)性結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎等，這些疾病的特點(diǎn)都有一定程度的血管炎病變。
有人發(fā)現(xiàn)TTP患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞層中缺乏一種纖溶酶原活化素，使局部纖維蛋白溶解功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致小血管中血栓形成。研究證實(shí)，局部血小板激活可能在TTP發(fā)病機(jī)制中起一定作用。部分TFP患者惡化期的血漿可使正常人血小板聚集，但在37℃下與正常血漿混合處理后，其血小板聚集活性可逐漸降低，因此認(rèn)為患者血漿中可能存在某種血小板活化因子(PAF)，也可能同時(shí)缺乏抑制血小板活化因子(PAFI)而致病。有人報(bào)道血小板的明顯聚集需高分子vWF多聚物結(jié)合到血小板表面結(jié)構(gòu)中的GPⅠb，隨后血漿蛋白(可能是纖維蛋白原、血栓調(diào)節(jié)蛋白或纖維連接蛋白)結(jié)合到GPⅡb-Ⅲa復(fù)合物上去。
目前認(rèn)為，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是TTP的致病因素之一。血栓調(diào)理素(TM)是在血管內(nèi)皮細(xì)胞胎盤合胞體滋養(yǎng)層和血小板的一高親和力凝血酶受體。1991年，Takahashi等測(cè)定了13例急性TTP患者的TM，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，8例患者TM濃度升高;合并SLE者TM濃度高于無SLE者。TM濃度與組織型纖溶酶原活化素(t-PA)和VWF：Ag明顯相關(guān)，但與血小板數(shù)無關(guān)。急性TTP患者無論病情是否緩解,TM濃度無明顯差異。作者認(rèn)為，TTP患者血管內(nèi)皮細(xì)胞均有損傷，惟程度各異，TM濃度與病變嚴(yán)重程度有一定關(guān)系。
2.彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 本病主要病理變化為微循環(huán)中有血栓形成。有人認(rèn)為本病的本質(zhì)是DIC。Takahashi等檢測(cè)了10例急性TTP患者的血漿凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物(TAT)和纖溶酶-α2-抗纖溶酶復(fù)合物(PAP)。病人的TAT和PAP值均高于正常對(duì)照，但兩者之間未見相關(guān)性。5例患者緩解后，其PAP和TAT值均明顯下降，但其他止凝血指標(biāo)未見異常。作者認(rèn)為，TTP患者確實(shí)存在有凝血酶和纖溶酶生成增高，多數(shù)病人無消耗性凝血現(xiàn)象存在。 3.前列環(huán)素(PGI2) 合成減少或血漿中缺乏某些防止PGI2降解的因子。約60%的TTP患者用全血或血漿可以獲得緩解，若用5%白蛋白治療則病情惡化。經(jīng)研究，患者PGI2生成正常，但其降解速度加速，提示正常血漿中有一種能防止PGI2迅速降解的因子，它不存在于白蛋白中。此因子的半衰期為2周，它能延長(zhǎng)PGI2的生物活性，其缺乏可導(dǎo)致PGI2減少，伴發(fā)微血管血栓形成。Hensby等(1979)報(bào)道TTP患者血漿中6酮-PGF1a減少，進(jìn)一步證實(shí)這一學(xué)說。
有人認(rèn)為本病為血管內(nèi)皮缺乏促進(jìn)PGI2形成的物質(zhì)而致病，使用雙嘧達(dá)莫(潘生丁)可促進(jìn)其形成而起治療作用。亦有報(bào)告從凝集的血小板中釋放出來的β-TG能進(jìn)一步阻止PGI2合成。
4.免疫學(xué)說 有人認(rèn)為在本病中所見到的血管病變系免疫損傷所致。用3H脯氨酸標(biāo)記內(nèi)皮細(xì)胞，用TTP患者的血漿孵育可使內(nèi)皮細(xì)胞殺傷42%，對(duì)照組僅8.6%。此外用TTP血清中的IgG可使內(nèi)皮細(xì)胞殺死率達(dá)70%，而對(duì)照組僅16.8%。
Burns將3例TTP患者血清或提純的IgG與培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞一起孵育，以間接免疫熒光法證明內(nèi)皮細(xì)胞表面有IgG抗體結(jié)合。以細(xì)胞毒試驗(yàn)和電鏡證實(shí)，這種特異性抗體能引起內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行性溶解，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可致PGI2形成低下，纖溶酶原激活物降低，最終導(dǎo)致微血栓形成。
有報(bào)道指出，TTP時(shí)血小板表面相關(guān)免疫球蛋白(PAIgG)增高，治療好轉(zhuǎn)時(shí)降低。血小板表面附有IgG時(shí)易被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞，致使血循環(huán)中血小板減少。循環(huán)免疫復(fù)合物(CIC)在本病發(fā)病機(jī)制中不起主要作用，但在繼發(fā)性TTP(如SLE、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎)中補(bǔ)體常降低，可能與癥狀的發(fā)展有關(guān)。