近年來，有關(guān)中草藥引起不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道不斷出現(xiàn)，其中尤以含馬兜鈴酸的中草藥引起的腎損害多見，并且由馬兜鈴酸所導(dǎo)致的腎小管損害和腎功能衰竭多為不可逆轉(zhuǎn)的，嚴(yán)重時(shí)甚至可以危及患者的生命。2001年美國(guó)FDA宣布禁止包括關(guān)木通、馬兜鈴、青木香等十多中草藥的進(jìn)口，在國(guó)際上造成很大的影響。因此，認(rèn)識(shí)馬兜鈴酸腎病，深入地探討中草藥的腎毒性作用，對(duì)指導(dǎo)臨床用藥和中醫(yī)藥走向世界都是有益的。

　　一、馬兜鈴酸腎病的概念由來

　　我國(guó)國(guó)內(nèi)于1964年首次吳松寒報(bào)道了2例病人因大量服用關(guān)木通導(dǎo)致急性腎功能衰竭（ARF）；國(guó)外于1993年比利時(shí)Vanherweghem等報(bào)道了患者在服用含有廣防己和厚樸的中草藥減肥治療后，出現(xiàn)進(jìn)行性腎損害；至1998年比利時(shí)已有100余人因服用該減肥藥導(dǎo)致慢性腎損害，其中1/3已接受腎移植。故國(guó)外學(xué)者多將此類患者稱為“中草藥腎?。–HN）”。事實(shí)上，原減肥藥方中的漢防己被錯(cuò)用為完全不同種屬的廣防己。而近年來報(bào)道所謂的CHN是指廣防己、青木香、關(guān)木通等多種含有馬兜鈴酸成分的藥物所引起的腎損害，這里CHN所指的僅僅是含有馬兜鈴酸的中草藥引起的腎損害，故CHN這種命名不太準(zhǔn)確，并且會(huì)給中醫(yī)藥發(fā)展帶來不利的影響，因此，國(guó)內(nèi)學(xué)者建議稱其為“馬兜鈴酸腎?。ˋAN），”并由此而引發(fā)了對(duì)中草藥腎損害的更為系統(tǒng)的研究與認(rèn)識(shí)。

　　二、馬兜鈴酸腎病的臨床表現(xiàn)與病理

　　諶貽璞等認(rèn)為馬兜鈴酸腎病可分為三型，即急性馬兜鈴酸腎病、慢性馬兜鈴酸腎病和腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病，其他學(xué)者也多遵循此分法。

　　（一）急性馬兜鈴酸腎病

　　急性馬兜鈴酸腎病多在大劑量一次或幾次服用含有馬兜鈴酸的中藥后導(dǎo)致，臨床表現(xiàn)主要為少尿型或非少尿型急性腎功能衰竭，以非少尿型多見，可伴有近端及遠(yuǎn)端腎小管功能障礙，如出現(xiàn)腎性糖尿及低滲透壓尿，尿檢檢有蛋白，伴少量紅、白細(xì)胞及管型。腎外表現(xiàn)可有惡心、嘔吐、上腹不適等消化道癥狀，或有輕度貧血、血小板減少等血液系統(tǒng)損害，以及肝功能異常和神經(jīng)系統(tǒng)損害（視、聽力障礙震顫等）。腎臟穿刺活組織檢查示其病理表現(xiàn)為急性腎小管壞死。光鏡示腎小管上皮細(xì)胞重度變性、壞死、崩解，部分僅殘留裸露基底膜，極少有上皮細(xì)胞的再生，腎小管間質(zhì)水腫，偶爾散在或局灶淋巴和單核細(xì)胞的浸潤(rùn)，腎小球基本正常，小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹。免疫熒光學(xué)檢查陰性。電鏡檢查示腎小管上皮微絨毛脫落，線粒體腫脹及線粒體嵴消失，部分細(xì)胞器崩解，基底膜裸露，腎間質(zhì)水腫，腎小球基本正常或系膜基質(zhì)增多，無電子致密物沉積。此外，臨床上大量病例有蛋白尿及低蛋白血癥者，病理檢查光鏡見腎小球輕度系膜增生，電鏡下見臟層上皮細(xì)胞足突部分融合。

　　（二）慢性馬兜鈴酸腎病

　　慢性馬兜鈴酸腎病多由持續(xù)或間斷小劑量服用含馬兜鈴酸的藥物引起，也可由重癥急性馬兜鈴酸腎病不愈發(fā)展而導(dǎo)致，主要表現(xiàn)為慢性腎小管—間質(zhì)腎病表現(xiàn)。腎功能損害常呈進(jìn)行性，腎損害出現(xiàn)后及時(shí)停用含馬兜鈴酸的藥物，也常常不能制止病變的進(jìn)展，經(jīng)數(shù)月或2~3年進(jìn)入腎衰竭。臨床癥狀常首先出現(xiàn)夜尿增多，而后逐漸出現(xiàn)各種腎衰竭癥狀。尿常規(guī)檢查多見有腎性糖尿、低滲透壓尿、輕微蛋白尿、少量紅白細(xì)胞及管型。腎功能檢查示早期腎小管功能損傷突出，后期出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，直至尿毒癥。常伴有輕--中度高血壓，貧血出現(xiàn)早。B超檢查雙腎體積縮小，而且雙腎大小可不對(duì)稱。部分病人腎臟外形不規(guī)整。病理主要表現(xiàn)為分布不均一的寡細(xì)胞性纖維化。光鏡下腎間質(zhì)呈多灶狀或大片狀寡細(xì)胞性纖維化，偶爾有少量散在或小灶狀淋巴和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小管多灶狀或大片狀萎縮或消失，腎小管無明顯變化或腎小管基底膜呈缺血性皺縮，毛細(xì)血管袢塌陷，直至進(jìn)展為缺血性硬化，小動(dòng)脈壁增厚。免疫熒光檢查多為陰性。電鏡下示腎間質(zhì)可見束狀膠原纖維，腎小管基底膜增厚，腎小球基底膜皺縮及毛細(xì)血管壁塌陷。

　　還有學(xué)者認(rèn)為：長(zhǎng)期服用含有小劑量含馬兜鈴酸的藥物，還可以致癌，尤其是泌尿系統(tǒng)癌，如膀胱癌，腎盂及輸尿管癌。

　?。ㄈ┠I小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病

　　腎小管功能障礙型馬兜鈴酸腎病多發(fā)生于小劑量或間斷服用馬兜鈴酸藥物數(shù)周到數(shù)月后而出現(xiàn)乏力、口渴、多飲、多尿、夜尿增多等癥狀，常呈現(xiàn)為遠(yuǎn)端或近端腎小管酸中毒的表現(xiàn)，和/或出現(xiàn)Fanconi綜合征。尿濃縮功能減退，尿滲透壓降低，血尿素氮、血肌酐基本正常。病理表現(xiàn)腎小管變性萎縮。光鏡下上皮細(xì)胞扁平，部分崩解脫落和管腔擴(kuò)張，部分萎縮；腎間質(zhì)無明顯病變、萎縮，或呈輕度灶狀寡細(xì)胞性纖維化；腎小球基本正常；小動(dòng)脈壁增厚。免疫熒光檢查陰性。電鏡檢查示腎小管刷狀緣部分脫落，上皮細(xì)線粒體腫脹，部分細(xì)胞器崩解及脫落，腎小球基本正?；蜉p度系膜增生。

　　三、馬兜鈴酸腎病的防治

　?。ㄒ唬R兜鈴酸腎病的預(yù)防

　　馬兜鈴酸腎病是由含馬兜鈴酸的中草藥引起，因此，要防止腎損害的發(fā)生，在應(yīng)用含有馬兜鈴酸類的藥物時(shí)應(yīng)該盡量避免使用。如必須用也應(yīng)該是小劑量、在藥典規(guī)定的劑量下使用，以短期應(yīng)用為宜（中病即止）。循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為：任何藥物都有其規(guī)定的安全劑量范圍，在過量使用的情況下均會(huì)表現(xiàn)出特定的器官毒性，馬兜鈴酸類藥物也是如此。也可以通過改進(jìn)炮制方法來減少馬兜鈴酸的含量，減輕毒性。但是也應(yīng)該認(rèn)識(shí)到由于個(gè)體差異，不同的個(gè)體對(duì)藥物有著不同的反應(yīng)。有報(bào)道稱小劑量木通也不宜長(zhǎng)期服用。

　　（二）馬兜鈴酸腎病的治療

　　馬兜鈴酸腎病一旦被發(fā)現(xiàn)，應(yīng)立即停止使用相關(guān)類的藥物，并采取積極的對(duì)癥治療。西醫(yī)方面目前尚沒有成熟的治療方案，多通過對(duì)機(jī)體局部的調(diào)整作用，擴(kuò)張腎血管，提高腎血流量，促進(jìn)纖維組織的吸收。中醫(yī)辨證認(rèn)為，馬兜鈴酸腎病分型以脾腎陽虛、肝腎陰虛、水濕壅塞為主，故“虛”、“瘀”為各類型馬兜鈴酸腎病的共同病機(jī)，采取補(bǔ)腎活血法為治療馬兜鈴酸腎病的基本治療大法，采用補(bǔ)腎、滋陰、活血、益氣、溫陽等治法予以扶正、祛邪的治療。具體的措施為：

　　1．對(duì)癥治療：首先加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，糾正貧血，控制血壓，防止和糾正水鹽、電解質(zhì)、酸堿失衡、對(duì)慢性小管間質(zhì)性疾病或非少尿性腎衰，要保證液體入量，使尿量維持在2000ml/d以上，以減低藥物在腎髓質(zhì)的濃度，防止腎缺血，對(duì)于進(jìn)入終末期腎衰的病人，需采取替代治療，如透析或腎移植。

　　2．激素：選用類固醇激素可能在延緩慢性馬兜鈴酸腎病進(jìn)展有一定療效，如每天口服強(qiáng)的松30mg~40mg，每三個(gè)月減量10mg，維持治療一年，可延緩腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展。早期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ拮抗劑，可以預(yù)防和減輕間質(zhì)纖維化的形成。

　　3．中草藥制劑：俞東容、呂崇山等運(yùn)用以下中藥來改善腎損傷：①冬蟲夏草及其制劑：冬蟲夏草具有補(bǔ)肺腎、益精氣功效。實(shí)驗(yàn)研究表明冬蟲夏草能保護(hù)缺血性腎損害，延緩腎功能衰竭，尤對(duì)腎小管間質(zhì)具有較明顯的防止作用。②大黃制劑：具有清熱解毒、活血化瘀、瀉濁通便之功效?？梢砸种萍?xì)胞的過度增生和肥大，影響各種相關(guān)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，延緩間質(zhì)纖維化，主要用于慢性腎小管間質(zhì)疾病。③川芎及其制劑：有抗血小板聚集解痙、增加腎血流量作用，能保護(hù)腎小管再吸收功能，增加腎內(nèi)前列腺素的合成，降低血管緊張素Ⅱ水平，對(duì)急性腎功能衰竭有保護(hù)作用。④丹參及其制劑：有改善腎臟血流，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)作用。⑤黃芪：能保護(hù)及修復(fù)組織損傷，與川芎制劑一起能防治慶大霉素導(dǎo)致的腎小管損傷。⑥積雪草：可以抑制纖維細(xì)胞增殖，防治腎硬化。王禹、孫東發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能有效改善腎微循環(huán)，增加缺血區(qū)血供，減少尿微量白蛋白的排出，從而延緩馬兜鈴酸腎病腎功能不全的進(jìn)展。

　　4其他：最近有研究證實(shí)，甘草酸、卡托普利、氯沙坦、抗腫瘤壞死因子單克隆抗體對(duì)該病有一定防治作用。另外，川芎嗪、潑尼松和貝那普利均能減輕大鼠ATN和早期TIF模型的病變而具有腎臟保護(hù)作用。

　　四、馬兜鈴酸腎病的展望

　　中草藥一直以來被人們認(rèn)為毒副作用小、使用安全，而此次的馬兜鈴酸事件提示國(guó)內(nèi)外學(xué)者應(yīng)該辯證地認(rèn)識(shí)中草藥的使用，不能單純地認(rèn)為中草藥是純天然藥物，沒有毒副作用，可以放心大膽地使用；也不能因此而片面夸大中草藥的毒副作用而忽視其療效好、副作用少的優(yōu)點(diǎn)。中醫(yī)學(xué)和中草藥正逐漸走向世界，與國(guó)際化接軌，人種的不同、體質(zhì)的不同，不但要求國(guó)內(nèi)外學(xué)者在應(yīng)用中草藥的時(shí)候更加審慎，將中醫(yī)學(xué)天人相應(yīng)、辨證施治的精髓切實(shí)地運(yùn)用到不同的病例當(dāng)中，還要求國(guó)內(nèi)學(xué)者建立更為完整的中醫(yī)藥體系，這樣才能使具有兩千多年的中國(guó)醫(yī)學(xué)更好地造福全人類。另外，加強(qiáng)對(duì)含有馬兜鈴酸的中藥進(jìn)行管理，防止不良藥害事件發(fā)生，常用含馬兜鈴酸成分中藥如下：關(guān)木通、馬兜鈴、青木香、廣防己、朱砂蓮、尋骨風(fēng)、漢中防己、天仙藤。建議盡量避免使用以上藥材。