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細(xì)水長流 ——建立持續(xù)時間長久的青光眼動物模型

2018-07-24 來源：協(xié)和眼科資訊  標(biāo)簽： 掌上醫(yī)生 喝茶減肥 一天瘦一斤 安全減肥 cps聯(lián)盟 美容護(hù)膚
摘要：動物模型在醫(yī)學(xué)研究中占據(jù)著重要的地位，對于青光眼研究也不例外，更貼近人眼狀態(tài)的青光眼動物模型是青光眼研究的重要工具。目前，已有多種青光眼動物模型，如激光光凝猴眼小梁網(wǎng)，a-糜蛋白酶、乳膠微珠、透明質(zhì)酸鈉等注入嚙齒類動物前房，GPNMB和TYRP1等基因突變的自發(fā)高眼壓小鼠模型等，這些模型均有自身的優(yōu)點和不足。

 動物模型在醫(yī)學(xué)研究中占據(jù)著重要的地位，對于青光眼研究也不例外，更貼近人眼狀態(tài)的青光眼動物模型是青光眼研究的重要工具。目前，已有多種青光眼動物模型，如激光光凝猴眼小梁網(wǎng)，a-糜蛋白酶、乳膠微珠、透明質(zhì)酸鈉等注入嚙齒類動物前房，GPNMB和TYRP1等基因突變的自發(fā)高眼壓小鼠模型等，這些模型均有自身的優(yōu)點和不足。

 
動物模型的目的是更接近自然且成本較低。最近，來自美國Baylor醫(yī)學(xué)院的A.KareemKhan等觀察了長時間持續(xù)高眼壓小鼠模型的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinalganglioncell,RGC）損傷及視網(wǎng)膜功能情況。
 
青光眼動物模型的制作方法：6周大C57BL/6J小鼠，左眼前房依次注入1.5ul聚苯乙烯微珠及3ul透明質(zhì)酸鈉，其后每周測量眼壓，在第24周，追加1次注射，持續(xù)測量眼壓至48周?？瞻讓φ諡榍胺孔⑷氲攘可睇}水。RGC的檢測：neurobiotin及進(jìn)行抗Β-微管蛋白（TUJ1）抗體免疫組化。其他檢測指標(biāo)有：眼軸長度、ERG等。
 
結(jié)果：實驗組小鼠眼壓升高，眼壓波動較平穩(wěn)且只有極少數(shù)≥30mmHg峰值（圖1）。眼軸：24周增加0.14mm，至48周增加0.19mm，主要在前6周增長明顯。RGC數(shù)量隨時間延長而減少，但前24周減少較后24周減少顯著（圖2）。ERG顯示暗適應(yīng)b波振幅較正常輕度增加，標(biāo)準(zhǔn)化后的正向暗適應(yīng)閾值反應(yīng)（positivescotopicthresholdresponse,pSTR）振幅降低（圖3）。
 
圖2.實驗眼（B、D、F）RGC減少，A,B：24Wneurobiotin染色視網(wǎng)膜鋪片（RGC減少14.4%）；C,D：48周TUJ1染色視網(wǎng)膜鋪片（RGC減少19.4%）；E,F：48周視網(wǎng)膜切片TO-PRO3染色，可以看出實驗眼（F）RGC較正常眼明顯減少。
 
圖3.顯示實驗組及生理鹽水空白對照組pSTR峰值隨時間變化。實驗組（綠色）較生理鹽水組（藍(lán)色）pSTR峰值在前24W及48W均降低，差值與累積增加眼壓呈正相關(guān)。
 
討論：1、本動物模型眼壓波動較小，峰值升高不明顯，可以避免急劇高眼壓造成的眼部病變，如炎癥反應(yīng)、白內(nèi)障等。2、RGC減少在前24周比較顯著原因可能為C57BL/6J小鼠存在抵抗高眼壓造成的損傷及老年鼠對IOP增高的敏感性降低等遺傳特質(zhì)。所以在實驗的24W-48W，RGC胞體的數(shù)量減少不顯著。3、實驗眼ERG的b波振幅增高原因可能為高眼壓首先對無長突細(xì)胞、Müller細(xì)胞造成損傷，使相應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生的負(fù)波成分減少，從而正向的b波振幅相對增加。4、pSTR由RGC產(chǎn)生，本研究通過標(biāo)準(zhǔn)化pSTR振幅，觀察到IOP持續(xù)升高過程中，pSTR振幅均有下降，且與IOP累積升高程度相符。結(jié)合RGC數(shù)量減少在后24W不明顯的結(jié)果，說明在眼壓升高的后期，對RGC在功能上的影響較組織學(xué)更為顯著。
 
本研究的青光眼小鼠模型相對于之前的研究，IOP增高持續(xù)時間顯著延長（48W），為研究青光眼病程中不同時間點的病理變化提供基礎(chǔ)。但仍存在不足之處：需要補(bǔ)充注射一次以維持高眼壓狀態(tài)；沒有測量在各個時間點的24小時眼壓波動情況及與人眼的病理狀態(tài)比較等。
 
（本文所有照片均摘自原文）
 
原文：KhanAK,TseDY2,vanderHeijdenME.Prolongedelevationofintraocularpressureresultsinretinalganglioncelllossandabnormalretinalfunctioninmice.ExpEyeRes.2015Jan;130:29-37.
 
短評：
 
青光眼動物模型對于青光眼疾病機(jī)制和新的治療方法的研究都非常有價值。嚙齒類動物，大鼠和小鼠的視神經(jīng)乳頭的結(jié)構(gòu)和血管與靈長類動物有一定的相似性，對于人類青光眼的研究有一定的價值。尤其是其星形膠質(zhì)細(xì)胞,視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突和視神經(jīng)乳頭結(jié)締組織的相互關(guān)系非常類似靈長類動物，特別適合研究軸突損傷的細(xì)胞機(jī)制。
 
青光眼是全球首位的不可逆性致盲性眼病，可以根據(jù)眼壓的升高分為高眼壓性青光眼（HTG）和正常眼壓性青光眼（NTG），青光眼動物模型也可以分為HTG和NTG。已經(jīng)報導(dǎo)的NTG模型往往是一些人類NTG相關(guān)基因和無關(guān)基因的轉(zhuǎn)基因小鼠，例如OPA小鼠，AD小鼠等，它們都能表現(xiàn)青光眼性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的改變，但是沒有眼壓的升高。
 
眼壓升高是青光眼的主要危險因素，也是唯一得到證實有效的可控青光眼因素，是青光眼治療的主體。實驗性高眼壓動物模型對于發(fā)現(xiàn)和研究眼壓誘導(dǎo)的視神經(jīng)損傷機(jī)制很有價值。
 
高眼壓動物模型有許多種，這些模型升高眼壓的機(jī)制各有不同，因此其眼壓水平和視神經(jīng)損傷程度的相關(guān)性也有所不同，也有各自適合的損傷評價方法，比如視神經(jīng)組織學(xué)，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞計數(shù)，一些分子生物學(xué)技術(shù)等等，在青光眼神經(jīng)保護(hù)例如藥物和基因研究有很大的幫助。
 
本文所介紹的動物模型，小鼠，2次眼前房注射聚苯乙烯微珠及透明質(zhì)酸鈉，眼壓持續(xù)穩(wěn)定升高達(dá)到48周；有顯著的眼軸增加；RGC數(shù)量隨時間延長而減少。ERG顯示暗適應(yīng)b波振幅較正常輕度增加，標(biāo)準(zhǔn)化后的正向暗適應(yīng)閾值反應(yīng)（positivescotopicthresholdresponse,pSTR）振幅降低。證實在小鼠，慢性眼壓升高能夠?qū)е乱暰W(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的丟失和異常視網(wǎng)膜功能。這種慢性高眼壓模型是對青光眼動物模型研究的很好的補(bǔ)充。
 
高眼壓狀態(tài)下，眼部的代謝性改變也和視網(wǎng)膜功能損傷相關(guān)，今后對于高眼壓性代謝狀態(tài)的研究以及慢性高眼壓狀態(tài)下視神經(jīng)，鞏膜，篩板等結(jié)構(gòu)的動態(tài)改變的研究必將加深對青光眼病理機(jī)制的認(rèn)識，動物模型的作用也會進(jìn)一步凸顯。
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