綜述目的現(xiàn)階段的新生血管性青光眼（NVG）治療改善了NVG的預后，但仍存在明顯不足,血管內皮生長因子（VEGF）目前已經(jīng)成為治療NVG的熱門靶點。
綜述方法對近年PubMed數(shù)據(jù)庫中與抗VEGF藥物及新生血管青光眼治療相關的文獻進行檢索與回顧，總結抗VEGF在NVG治療中的應用。
最新進展盡管目前關于抗VEGF藥物的報告多為小樣本、無對照的觀察試驗，研究結果顯示，抗VEGF藥物可引起眼部新生血管的消退或減輕。對于尚未發(fā)生永久性房角粘連的NVG患者，抗VEGF藥物可引起眼壓的快速下降，但由于其作用時間不
持久，往往仍需接受后續(xù)的全視網(wǎng)膜光凝（PRP）治療，甚至手術治療；對于房角已經(jīng)形成粘連性關閉的NVG患者，使用抗VEGF藥物并不能降低眼壓，但作為濾過手術的輔助治療，有可能提高手術成功率。
總結抗VEGF藥物對NVG患者有一定的治療效果，但不能替代對原發(fā)病的治療。還需要進行大樣本、多中心、隨機對照試驗在此領域進行深入研究。
【關鍵詞】抗VEGF藥物；新生血管性青光眼；全視網(wǎng)膜光凝；青光眼濾過手術
引言
新生血管性青光眼(neovascularglaucoma，NVG)是一種因眼部組織缺血而誘發(fā)的難治性青光眼，常繼發(fā)于
糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病及眼缺血綜合征等眼病[1]。NVG患者的虹膜和小梁網(wǎng)表面出現(xiàn)新生纖維血管膜，機械性阻塞房水外流，引起眼壓升高；后期血管膜收縮還可導致周邊虹膜前粘連及房角關閉。關于NVG的臨床表現(xiàn)，最早記載于1866年；Coats于1906年用“虹膜紅變”一詞描述虹膜出現(xiàn)的新生血管；之后與虹膜及房角新生血管繼發(fā)眼壓升高相關的報告時有出現(xiàn)[2]；1963年Weiss等[3]用“neovascularglaucoma”命名該疾病，此名稱一直沿用至今。
NVG在臨床上屬于難治性青光眼，早年間NVG的治療效果差，最終常需摘除眼球以緩解頑固性疼痛。隨著科技的進步，NVG治療已取得長足進展，主要包括2方面，一方面為治療引起新生血管的原發(fā)病，另一方面為降低眼壓。在針對原發(fā)病的治療中，全視網(wǎng)膜光凝（panretinalphotocoagulation，PRP）為目前治療缺血性視網(wǎng)膜病變的標準方案。PRP通過激光產熱破壞耗氧感受器及視網(wǎng)膜色素上皮，減少視網(wǎng)膜對氧氣的需求，改善視網(wǎng)膜內層氧合作用，從而有效地減少新生血管形成因子的釋放，促使原有新生血管的閉鎖，并抑制虹膜及房角新生血管的生長。當屈光間質不清時，可根據(jù)情況行玻璃體和（或）白內障摘除術，聯(lián)合PRP治療。在NVG早期，即房角僅有新生血管膜生長，但尚未發(fā)生房角永久性粘連性關閉時，單純PRP?？墒剐律芟?，眼壓下降。但在NVG后期，房角的新生血管膜收縮導致房角粘連性關閉，即使新生血管消退，眼壓也無法恢復正常。此時需通過藥物和（或）手術降低眼壓。對于局部降眼壓藥物治療，可以使用碳酸酐酶抑制劑、β-腎上腺素能受體阻滯劑及選擇性α2腎上腺素能受體興奮劑。手術治療包括傳統(tǒng)的小梁切除術、青光眼引流閥植入術及睫狀體破壞性手術等[1]。
現(xiàn)階段的NVG治療在相當大程度上改善了NVG的預后，但仍存在明顯不足。NVG患者行PRP后，新生血管并不能快速消退，眼壓也需數(shù)日才可能下降，在此期間患者仍需忍受高眼壓造成的諸多不適。此外，在高眼壓及眼部存在新生血管的情況下行內眼手術，存在容易出血、炎癥反應重、濾過泡易疤痕化等風險，嚴重影響NVG手術的成功率。而睫狀體破壞性手術可導致視力明顯下降與眼球萎縮等[4]，一般只用于終末期NVG患者。鑒于上述不足，人們一直努力尋找更有效的治療辦法。
隨著對NVG發(fā)病機制認識的逐漸深入，NVG治療也有新的突破。對NVG的臨床及組織病理學研究發(fā)現(xiàn)，97%的NVG與眼部視網(wǎng)膜缺血性疾病相關，視網(wǎng)膜缺血、缺氧可引起血管生長因子的釋放，這些因子在后節(jié)可誘發(fā)視網(wǎng)膜新生血管，彌散到前節(jié)可導致虹膜及房角形成新生血管。目前發(fā)現(xiàn)具有促進血管生成活性的因子包括血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basicfibroblastgrowthfactor，bFGF）、
胰島素樣生長因子（insulin-likegrowthfactors，IGF）、轉化生長因子（transforminggrowthfactor，TGF）、白細胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和血小板源性生長因子（platelet-derivedgrowthfactor，PDGF）等[5-8]。其中，VEGF被認為是最主要的促進新生血管生成的細胞因子[5,8]，VEGF目前已經(jīng)成為治療NVG的熱門靶點。本文主要綜述抗VEGF藥物在NVG治療中的應用。
抗VEGF藥物在NVG中的應用
抗VEGF藥物
VEGF分子家族有5個成員，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盤生長因子（PIGF），其中VEGF-A最具活性，且與血管生成及組織正常血管閉鎖后的新生血管化和血管滲漏相關。VEGF-A共存在4種亞型：VEGF121、VEGF165、VEGF189和VEGF206，其中VEGF121和VEGF165普遍存在于人體[9,10]。目前眼科臨床使用的各種抗VEGF藥物，靶向為VEGF或VEGF信號通路中的不同環(huán)節(jié)，通過抑制VEGF與受體結合引發(fā)級聯(lián)反應，從而抑制新生血管生長及血管滲漏[11]。
當前用于臨床治療的抗VEGF藥物主要有：①培加尼布（Pegaptanib，商品名Macugen）：為單純抗VEGF165的適體，對VEGF的其他異構體無效，近年來有被取代的趨勢[12]；②雷珠單抗（ranibizumab，商品名Lucentis）及貝伐單抗（bevacizumab，商品名Avastin）：雷珠單抗為基因工程合成的人源化單克隆抗VEGF抗體的Fab片段。貝伐單抗則為基因工程合成的人源化單克隆抗VEGF的全長抗體。2者都能與幾乎所有VEGF-A受體結合區(qū)域相結合，阻止VEGF-A與其受體的相互作用，從而使內源性VEGF的生物活性失效，包括內皮細胞促有絲分裂、血管通透性增加和促血管生成等[13]；③VEGFTrap-Eye[14]及康弘KH902[15]：VEGFTrap-Eye是一種由人VEGF受體胞外區(qū)序列與人免疫
球蛋白G（IgG）Fc段融合形成的高親和力重組蛋白，如同VEGF“陷阱”，可結合并中和VEGF-A，阻止新生血管的形成?？岛隟H902是重組人VEGF受體-抗體融合蛋白注射液，它將VEGF受體上與VEGF結合的區(qū)域用基因工程的手段融合在一起，可直接結合并中和VEGF；④靶向VEGF受體的小干擾核糖核酸（RNA）：此療法是從VEGF表達的上游抑制VEGF的表達[16]。目前，臨床應用方面的研究主要涉及貝伐單抗及雷珠單抗，以前者為多，本文主要聚焦于2者在NVG治療中的作用。
單獨應用
許多個例報告結果顯示，玻璃體腔或前房內注射貝伐單抗可使NVG患者的新生血管消退，眼壓下降[17-21]。一項隨機對照研究證實了該觀察結果[22]。該研究納入26例NVG患者，與對照組患者相比，玻璃體腔內注射貝伐單抗組患者的眼壓下降及新生血管消退情況均更為明顯。還有學者使用虹膜血管熒光造影觀察新生血管的消退，發(fā)現(xiàn)在前房注射貝伐單抗后第1天，虹膜新生血管滲漏情況明顯減退[19]。Sugimoto等[23]曾對行聯(lián)合絲裂霉素C（mitomycin-C，MMC）小梁切除術的NVG患者及原發(fā)性開角型青光眼（primaryopen-angleglaucoma，POAG）患者，進行虹膜血管造影及虹膜組織（手術切除所得標本）的免疫組化觀察。其中8例NVG患者在手術前1周接受玻璃體腔單次注入貝伐單抗1mg，另外6例NVG患者及8例POAG患者未使用貝伐單抗。結果顯示，單次使用貝伐單抗可以使虹膜表面的新生血管消退，卻不能使虹膜基質的新生血管消退，而且術后第1天前房出血發(fā)生率并無明顯降低，前房纖維素的形成也無明顯減少。因此單次使用貝伐單抗不足以引起虹膜新生血管的完全消退。但由于樣本量較少，不好評估使用貝伐單抗組患者的術后眼壓是否得到更為有效控制。Saito等[24]對使用貝伐單抗1.25mg的NVG患者54眼進行的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，48%的患眼在貝伐單抗注射后平均約4.7個月，出現(xiàn)眼前節(jié)新生血管復發(fā)。
Wakabayashi等[25]對41例患者進行回顧性觀察，這些患者分別為不伴眼壓升高的單純虹膜新生血管形成（neovascularizationoftheiris，NVI）患者及NVG患者。結果顯示，單次貝伐單抗注射可以使NVI患者的新生血管消退，但部分患者由于復發(fā)需重復注射。對于房角尚開放的NVG患者，貝伐單抗治療可迅速使其虹膜新生血管消退，眼壓下降，但仍有41%的患眼（7/17）最終需接受手術干預。而對于已經(jīng)產生房角粘連的NVG、眼壓頑固性升高的患者，貝伐單抗注射雖然可以使虹膜新生血管減少，但14/15的患者在注射后2個月需接受手術治療。
由上述文獻可以看出，對于尚未發(fā)生永久性房角粘連的NVG患者，臨床中單獨使用抗VEGF藥物具有降低眼壓的作用。其機理可能為抗VEGF藥物可以使小梁網(wǎng)新生血管減少或消退，并減輕小梁網(wǎng)的炎癥和水腫。但由于藥物作用持續(xù)時間不長久，所以往往仍需進行后續(xù)PRP治療，甚至手術治療。當然，即使抗VEGF藥物的作用短暫，虹膜新生血管部分或全部消退、眼壓下降等無疑給進一步治療創(chuàng)造了便利條件。
與PRP聯(lián)合應用
Gheith等[26]的一篇系列病例報告觀察6例玻璃體腔注射貝伐單抗后進行PRP治療的患者，早期所有患者的房角新生血管均消退，隨后2例患者出現(xiàn)新生血管復發(fā)，需再次注射貝伐單抗。但如果房角發(fā)生永久性粘連，治療后即使新生血管消退，使用局部降眼壓藥物也很難維持眼壓正常。Ehlers等[27]的一項回顧性對照研究中，一組患者于同一天接受貝伐單抗注射聯(lián)合PRP治療，另一組患者接受單純性PRP治療，結果顯示，第1組患者的眼壓下降更迅速、更明顯，新生血管消退更迅速。聯(lián)合注射組需接受后續(xù)手術治療的患者較單純PRP治療組少，盡管2者之間的差異尚無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合注射治療具有減少患者需接受手術治療的趨勢。這些結果表明，與PRP聯(lián)合使用時，抗VEGF藥物因為起效快，可以彌補PRP起效慢的不足，在PRP的治療效果尚未顯現(xiàn)時發(fā)揮作用。
在濾過手術中的應用
當NVG發(fā)展到一定階段，抗VEGF藥物聯(lián)合PRP仍不能有效控制眼壓時，大多需要行濾過手術。但NVG患者行濾過手術常因為纖維增生過強而失敗，術中使用MMC及5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）等抗代謝藥物可以在一定程度上提高手術成功率，但隨之而來的是手術并發(fā)癥增多，如濾過泡滲漏、術后低眼壓及感染性眼內炎等。抗VEGF藥物被認為具有潛在的傷口愈合調節(jié)作用，一方面可以減少新生血管生成，另一方面可以抑制成纖維細胞生長因子（fibroblastgrowthfactor，F(xiàn)GF）及VEGF與FGF的協(xié)同作用，從而降低成纖維細胞的活性[28,29]。不少學者將抗VEGF藥物用于濾過手術，尤其是用于NVG患者的濾過手術[28-34]。還有學者將抗VEGF藥物與MMC或5-FU同時使用，認為2者在抑制纖維增生方面具有協(xié)同作用[35,36]。對從NVG患者小梁行切除術中獲得的標本進行組織學分析[37]發(fā)現(xiàn)，手術前玻璃體腔注射貝伐單抗患者的小梁網(wǎng)炎性反應及纖維蛋白沉積均較輕，該結果從組織學角度支持抗VEGF藥物的減輕炎癥反應及抑制纖維增生的作用。
Fakhraie等[38]對23例NVG患者進行了前瞻性系列觀察。所有患者均行小梁切除術聯(lián)合MMC，手術前均玻璃體腔注射貝伐單抗，術后隨訪6個月，結果顯示，61%患者的眼壓得到有效控制，在使用或未使用局部降眼壓藥物的情況下眼壓低于21mmHg（1mmHg=0.133kPa）。術前使用抗VEGF藥物，有助于對NVG患者術后眼壓的控制，也未出現(xiàn)明顯的術中及術后不良反應。Kitnarong等[39]觀察6例行小梁切除術聯(lián)合MMC的NVG患者，術前曾接受PRP及玻璃體腔注射貝伐單抗1.25mg治療，平均隨訪約6個月，其中5例患者在不使用降眼壓藥物的情況下眼壓維持在21mmHg之下。
Altinas等[40]報告后房注射貝伐單抗治療28例NVG患者的情況，其中27例患者隨后行Seton青光眼引流裝置植入術。術中患者未出現(xiàn)眼前節(jié)出血，術后1周虹膜新生血管明顯消退。術后6個月，部分患者出現(xiàn)虹膜新生血管復發(fā)，但與基線水平相比仍明顯減輕。引流裝置植入術前應用貝伐單抗可以減少術中出血，增加手術舒適度，提高濾過手術的成功率。
Lüke等[41]進行了一項前瞻性、單中心、干預性系列研究，對10例單純虹膜紅變患者及10例NVG患者進行玻璃體腔注射雷珠單抗0.5mg/0.05mL的治療。根據(jù)病情可重復此治療，也可合并其他治療手段，包括PRP、睫狀體破壞性手術、視網(wǎng)膜冷凍術、玻璃體切除術及引流管植入術等，并隨訪12個月。結果顯示，兩組患者的視力明顯改善，虹膜紅變組患者的新生血管全部消退，NVG組患者的新生血管明顯減輕，眼壓明顯下降。雷珠單抗玻璃體腔注射治療有利于虹膜新生血管的消退，防止NVG房角粘連的發(fā)生或進展，但傳統(tǒng)的減輕視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)的治療仍為必要手段。不少學者的研究結果也顯示，抗VEGF治療可以作為NVG治療的重要一部分，即使不能有效控制眼壓，也可減少或消退新生血管，減少后續(xù)手術中的出血及炎癥反應，提高小梁切除術或青光眼引流閥植入術的成功率[42-44]。
目前對于抗VEGF治療能否提高濾過手術長期眼壓控制率還存在一定爭議。Takihara等[45]對57例NVG患者進行對照觀察，所有患者均行小梁切除術聯(lián)合MMC，術前接受或不接受玻璃體腔注射貝伐單抗治療。結果顯示，術前1~5d使用貝伐單抗可以減少圍術期前房出血，并使術后早期眼壓降得更低。不過，術后3個月，兩組患者的眼壓已無顯著差異。術前使用抗VEGF藥物可以減少濾過手術的并發(fā)癥，降低術后早期眼壓，但在眼壓的遠期控制方面并未顯示出優(yōu)越性。
關于濾過手術應在使用抗VEGF藥物后多久完成尚無確切定義。有文獻報告[46]，房水引流閥植入術最佳時機為球內注射抗VEGF藥物后l~2周。
關于給藥劑量，貝伐單抗玻璃體腔注射的常用劑量為1.25mg/50μL。不過不同文獻中貝伐單抗的用量很不一致，曾有學者使用6.2μg。該遠遠低于常規(guī)的劑量可有效治療視網(wǎng)膜新生血管[47]。Gupta等[48]使用1.25mg和2.5mg兩種劑量的貝伐單抗，分別對NVG患者進行前房注射治療，隨后行小梁切除術聯(lián)合MMC治療，術后3個月，不同劑量組患者的眼壓及虹膜新生血管復發(fā)率無顯著差異。
關于抗VEGF藥物的給
藥方法，除上述玻璃體腔及前房注射外，還有學者嘗試使用結膜下注射。Ryoo等[49]在其病例報告中運用結膜下注射貝伐單抗2.5mg/0.1mL聯(lián)合PRP或濾過手術治療NVG，對3例患者均有效，新生血管消退，眼壓得到有效控制。上述3種給藥方式均有創(chuàng)，而抗VEGF藥物的半衰期較短，常需反復給藥，有創(chuàng)給藥方式給反復給藥造成一定困難，在一定程度上影響了抗VEGF藥物的臨床使用及研究。為了使用便捷，并能長時間維持眼部有效的藥物濃度，Bochmann等[50]設計了一個研究方案，準備觀察雷珠單抗滴眼劑對聯(lián)合MMC的小梁切除術患者的治療效果，結果尚不得而知。
相關不良事件
對抗VEGF藥物使用后相關不良事件的分析不僅僅局限于NVG患者。Higashide等[51]回顧眼內注射貝伐單抗的文獻，總結了70例患者87眼共行116次眼內注射治療（1~5次/眼）后的不良事件。2例患者在治療后1周內出現(xiàn)視網(wǎng)膜中央動脈阻塞，這2例患者的原發(fā)病均為眼缺血綜合征。其他一些文獻也顯示，使用貝伐單抗引起眼內VEGF含量降低，減少了脈絡膜及視網(wǎng)膜的血流量，可能與眼缺血的不良事件相關。眼內注射貝伐單抗觀察3個月未發(fā)現(xiàn)明顯全身不良事件[52-56]。
眼內注射抗VEGF藥物可以引起眼壓一過性或持久性升高，報告顯示后者的發(fā)生率為5.5%~11%[57-60]。有人推測，貝伐單抗可以在小梁網(wǎng)堆積，機械性阻塞房水外流。對于治療前存在青光眼的患者，眼內注射抗VEGF藥物后出現(xiàn)持續(xù)性高眼壓的風險是其他患者的10倍[57]。Kim等[61]對112例接受抗VEGF藥物玻璃體內注射的患者進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)注射藥物后患者出現(xiàn)短暫的眼壓升高，但半小時內所有患者眼壓均下降至30mmHg以下。眼內容物增加與玻璃體反流（vitreousreflux)在抗VEGF藥物引起的短暫眼壓升高中發(fā)揮主要作用。
其他嚴重但不常見的眼部不良反應包括感染性眼內炎、玻璃體積血和視網(wǎng)膜脫離[62]，由于非常罕見，無法確切評估其發(fā)生率。對于已存在纖維膜增生性視網(wǎng)膜病變的NVG患者，由于抗VEGF藥物引起新生血管消退時可能會加重纖維膜的牽拉，使用時需非常謹慎，以免引發(fā)新的牽拉性視網(wǎng)膜脫離或加重原有的牽拉性視網(wǎng)膜脫離[63,64]。
總結
總結現(xiàn)有文獻可以看出，抗VEGF藥物，尤其是貝伐單抗及雷珠單抗，可引起眼部新生血管消退或減輕，在NVG治療中起重要作用，但不能替代對原發(fā)病的治療。對于尚未發(fā)生永久性房角粘連的NVG患者，抗VEGF藥物可以引起眼壓快速下降，但由于其作用時間不持久，所以常常仍需要接受后續(xù)PRP治療，甚至手術治療。對于房角已經(jīng)形成粘連性關閉的NVG患者，使用抗VEGF藥物并不能降低眼壓。但作為濾過手術的輔助治療，抗VEGF藥物一方面通過減少眼部新生血管，從而減少圍術期出血；另一方面通過其潛在的傷口愈合調節(jié)作用，減少術后濾過泡的疤痕化，從而有可能提高手術成功率。
值得一提的是，盡管關于抗VEGF藥物在NVG臨床應用的報告不少，其治療作用也得到大部分文獻的肯定，但這些研究多為病例報告或小樣本、無對照的觀察研究，隨訪時間也比較短，目前尚缺乏更令人信服的大樣本、多中心、隨機對照試驗以證實其作用，并提供應用的最佳治療劑量、最佳用藥途徑及最佳用藥間隔等方案。因此，還需進行更有說服力的試驗以深入研究抗VEGF藥物在NVG中的作用。同時必須強調，目前用于NVG治療的抗VEGF藥物均為非適應證用藥。
在NVG治療方面，目前尚無統(tǒng)一方案。下述措施為大多數(shù)學者所接受[25,65,66]。NVGⅠ期（青光眼前期）：主要治療原發(fā)病。對于屈光間質清的患者，首先考慮PRP；如果屈光間質不清，無法完成PRP，建議先行抗VEGF治療，促使虹膜新生血管消退后，若屈光間質清，行PRP治療，若屈光間質不清，可根據(jù)情況選擇經(jīng)平坦部玻璃體切除術+眼內光凝或白內障摘除術+PRP等治療。NVGⅡ期（前房角未關閉、眼壓增高）：采用藥物輔助降低眼壓。球內注射抗VEGF藥物，大多數(shù)患者的眼壓短期內可得以控制，之后行PRP；如果虹膜新生血管復發(fā)可重復注射；如果行PRP后眼壓正常，則無需手術治療，否則行抗青光眼手術；若視功能尚好，建議選擇聯(lián)合MMC的小梁切除術或青光眼引流閥植入術；若視功能很差，可選擇睫狀體光凝術或睫狀體冷凍術。NVGⅢ期（前房角關閉、眼壓持續(xù)增高）：需要行抗青光眼手術治療。術前可行抗VEGF治療，在抗VEGF治療后約1周，建議選擇聯(lián)合MMC的小梁切除術或房水引流閥植入術（視功能尚好），或選擇睫狀體手術，如睫狀體光凝術或睫狀體冷凍術（視功能差），并根據(jù)情況于術前或術后完成PRP治療。
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