顏光美的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)在全球內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)，在自然界存在的病毒M1具有選擇性殺傷多種腫瘤細(xì)胞的特性。

　　顏光美團(tuán)隊(duì)的天然M1病毒研究，目前只到科研階段，進(jìn)行了一系列體外測(cè)試、小鼠體內(nèi)腫瘤模型測(cè)試以及取自患者的腫瘤活組織測(cè)試

　　下一步將用于靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，爭(zhēng)取3年內(nèi)完成臨床前階段

　　南都訊如果把研發(fā)抗癌新藥的過(guò)程比作10公里長(zhǎng)跑，中山大學(xué)藥理學(xué)教授顏光美認(rèn)為，他帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)順利跑完了第一公里。顏光美的實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)在全球內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)，在自然界存在的病毒M1具有選擇性殺傷多種腫瘤細(xì)胞的特性。這是否意味一種新的抗癌療法有望在未來(lái)誕生？現(xiàn)在的癌癥患者有無(wú)希望受益于此？昨日，顏光美在中山大學(xué)北校區(qū)的辦公室內(nèi)，詳解了這一研究結(jié)果的熱點(diǎn)問(wèn)題。

　　對(duì)三種癌細(xì)胞殺傷作用最明顯

　　顏光美團(tuán)隊(duì)在小鼠和人體腫瘤組織上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，M1對(duì)肝癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌細(xì)胞的殺傷作用最明顯，對(duì)黑色素瘤、腦癌和前列腺癌等癌細(xì)胞也起作用。

　　更為關(guān)鍵的是，實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)找到了M1病毒靶向殺傷癌細(xì)胞的特征物———鋅指抗病毒蛋白(ZAP)。研究顯示，69%肝癌組織、52%結(jié)腸癌組織、61%的膀胱癌組織表現(xiàn)出ZAP的低水平。這意味著，若新藥成功研發(fā)，病人可以先通過(guò)檢測(cè)，確定體內(nèi)癌細(xì)胞缺乏ZAP，便可以進(jìn)行病毒溶瘤治療，提高有效的可能性。

　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果寫成論文，發(fā)表在10月2日的美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(下簡(jiǎn)稱PNAS雜志)上，國(guó)內(nèi)媒體報(bào)道后引起轟動(dòng)。

　　不是顛覆現(xiàn)有治療方法，是補(bǔ)充發(fā)展

　　“我們現(xiàn)在已經(jīng)完成實(shí)驗(yàn)室階段，有充足的研究資源和好的研究條件，爭(zhēng)取用3年左右時(shí)間完成臨床前階段的研究工作，取得一期臨床試驗(yàn)的許可證，M1病毒便能用于自愿參與試驗(yàn)的患者身上，這是理想情況下最快能用于人體上的時(shí)間了。”顏光美說(shuō)。

　　按照法律規(guī)定，新藥研發(fā)需通過(guò)科學(xué)研究、臨床前、用于人體的一、二、三期臨床試驗(yàn)等階段，才可以上市銷售，用于臨床治療患者。一期臨床試驗(yàn)考查藥物的安全性，二期考查藥物的有效性，三期試驗(yàn)用數(shù)量更多的實(shí)驗(yàn)樣本進(jìn)一步研究，上市后還要在臨床中進(jìn)行大規(guī)模的研究，驗(yàn)證藥效。

　　“我對(duì)這項(xiàng)研究的可信度很有信心，實(shí)驗(yàn)本身的科學(xué)證據(jù)充足，但面對(duì)外界要冷靜。”顏光美不同意這是對(duì)現(xiàn)有治療癌癥方法的顛覆一說(shuō)，他更愿意稱為“對(duì)現(xiàn)有癌癥治療方法的補(bǔ)充和發(fā)展”。目前，治療癌癥的臨床療法包括手術(shù)切除、物理放射、化學(xué)藥物治療等，靶向藥物也屬于化學(xué)治療，只是藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性沒(méi)那么強(qiáng)，但仍然有耐藥性等問(wèn)題。

　　“研發(fā)藥品的每一步都要如履薄冰。”顏光美曾在美國(guó)藥廠實(shí)驗(yàn)室工作，在那里一個(gè)新藥的平均研發(fā)期是10年，花20年去研究也是常事。新藥研究面臨的不確定性很多，而且與其它領(lǐng)域的研發(fā)不同，藥品研發(fā)還有安全性、有效性等門檻，一步跨不過(guò)去便悉數(shù)歸零，因此是高投入高風(fēng)險(xiǎn)的研究領(lǐng)域。

　　“現(xiàn)在還處于實(shí)驗(yàn)室階段，不能用于病人身上”

　　“現(xiàn)在還處于實(shí)驗(yàn)室階段，不能用于病人身上，這有嚴(yán)格的法律規(guī)定。”前日晚上十一點(diǎn)，顏光美還在電腦前逐一回復(fù)了286封來(lái)自患者親友的咨詢郵件。作為論文的兩位通訊作者之一，身兼學(xué)術(shù)和行政領(lǐng)導(dǎo)職務(wù)的顏光美公布了自己的郵箱，以收取國(guó)內(nèi)外科研同行的咨詢，沒(méi)想到收到大量病患咨詢郵件。

　　他很理解患者親友見(jiàn)到一線曙光的急切心情。有些來(lái)電者不能理解，“我給你簽字畫押，完全自愿行不行”，他花了半小時(shí)給對(duì)方解釋，現(xiàn)階段用于病人身上，不管結(jié)果如何，均觸犯法律。電話也是響個(gè)不停。在接受采訪的一個(gè)小時(shí)中，他的手機(jī)響了四五次，電話中他連說(shuō)“有最新進(jìn)展一定會(huì)及時(shí)公布”。

　　實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了啥

　　M1病毒能選擇性殺傷多種腫瘤細(xì)胞，不會(huì)損傷正常細(xì)胞

　　對(duì)肝癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌細(xì)胞的殺傷作用最明顯，對(duì)黑色素瘤、腦癌和前列腺癌等癌細(xì)胞也起作用。

　　找到M1病毒靶向殺傷癌細(xì)胞的特征物--鋅指抗病毒蛋白(ZAP)，若新藥成功研發(fā)，病人可以先通過(guò)檢測(cè)，確定體內(nèi)癌細(xì)胞缺乏ZAP，便可以進(jìn)行治療。

　　研究進(jìn)行了兩種病毒感染正常細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，一是同一器官的癌細(xì)胞和正常組織細(xì)胞的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，二是包括心臟、肝、腸管、血管等7種人體主要器官組織的正常細(xì)胞感染M1的實(shí)驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)M1病毒對(duì)正常細(xì)胞有損傷作用。

　　已發(fā)現(xiàn)的作用僅局限于實(shí)體瘤。

　　哪些有待驗(yàn)證

　　在動(dòng)物身上實(shí)驗(yàn)的效果有待實(shí)驗(yàn)研究。

　　對(duì)人體毒副作用、耐藥性等問(wèn)題是臨床試驗(yàn)需要考察的內(nèi)容，現(xiàn)階段實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)尚未涉及。

　　腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移后，M1病毒是否有效，對(duì)血液腫瘤是否有效，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。

　　研究歷程

　　23人參與研究來(lái)自多個(gè)學(xué)科

　　“單一學(xué)科或者幾個(gè)人的小實(shí)驗(yàn)室都不可能完成這個(gè)實(shí)驗(yàn)。”在顏光美30人的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)中，有23人參與M1病毒研究，他們來(lái)自分子生物學(xué)、藥理學(xué)、病理學(xué)、病毒學(xué)、臨床腫瘤科等多學(xué)科，包括博士研究生、臨床醫(yī)生和技術(shù)員，例如從患者身上取腫瘤活體組織需要中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院醫(yī)生完成，病理學(xué)分析鑒定由中山一院負(fù)責(zé)。“多學(xué)科合作的胸懷、組織協(xié)調(diào)的能力，對(duì)科研創(chuàng)新必不可少。”

　　論文發(fā)表前一個(gè)月，實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)已申請(qǐng)了國(guó)家和國(guó)際的專利，這是完全由中山大學(xué)自主研發(fā)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

　　2004年開(kāi)始，顏光美便著手籌備主持生物制藥的抗癌研究。他的研究思路套用俗話，便是中國(guó)傳統(tǒng)的“以毒攻毒”。2007年，實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)利用一種霍亂毒素細(xì)菌，產(chǎn)生有毒蛋白質(zhì)，誘導(dǎo)腦癌腫瘤細(xì)胞降低惡性程度，分化成類似于正常細(xì)胞的細(xì)胞，論文也是發(fā)表在PNAS雜志上。這次M1病毒特性的發(fā)現(xiàn)，則是另一套稱為“溶瘤病毒”的抗癌功夫。

　　為什么沒(méi)發(fā)在Nature或Science

　　顏光美認(rèn)為，PNAS作為綜合性期刊，在學(xué)術(shù)界中已經(jīng)有很大影響力，在生物學(xué)領(lǐng)域中屬于權(quán)威雜志，引用指數(shù)足夠高，他在美國(guó)的導(dǎo)師也很喜歡在PNAS上發(fā)文章。

　　PNAS的審稿非常嚴(yán)格，論文投稿后只有一次修改機(jī)會(huì)，修改后要么發(fā)表要么淘汰，負(fù)責(zé)提出修改意見(jiàn)的是該領(lǐng)域世界級(jí)的學(xué)術(shù)權(quán)威。

　　顏光美介紹，一般情況下，PNAS給一篇論文的正文篇幅是6頁(yè)，顏光美團(tuán)隊(duì)發(fā)表的這篇有9頁(yè)正文(含6張圖表)和10頁(yè)的補(bǔ)充數(shù)據(jù)，是作為這期雜志的重點(diǎn)論文來(lái)推出。

　　更為人熟知的Nature和Science雜志，一般只給論文4頁(yè)正文的篇幅，最多只給4張圖表，講求短小精悍，顏光美希望論文發(fā)表能呈現(xiàn)一個(gè)完整的學(xué)術(shù)項(xiàng)目故事。

　　對(duì)話

　　暫未發(fā)現(xiàn)損傷正常細(xì)胞新藥或是注射劑

　　實(shí)驗(yàn)進(jìn)展如何？

　　顏光美：研究進(jìn)行了一系列體外測(cè)試、小鼠體內(nèi)的腫瘤模型測(cè)試以及取自患者的腫瘤活組織測(cè)試，下一步，實(shí)驗(yàn)人員會(huì)將M1病毒用于靈長(zhǎng)類動(dòng)物身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。我設(shè)想，新藥會(huì)是動(dòng)脈或靜脈注射劑。從已有資料來(lái)看，這項(xiàng)研究的前途很好。我們還有其它技術(shù)證據(jù)支撐，等相關(guān)實(shí)驗(yàn)到達(dá)完成階段，還會(huì)有論文發(fā)表。

　　病毒進(jìn)入人體后，人體的免疫系統(tǒng)對(duì)病毒進(jìn)行攻擊，產(chǎn)生抗體，如何讓病毒繞開(kāi)人體免疫系統(tǒng)的攻擊？

　　顏光美：人體產(chǎn)生的抗體會(huì)在兩星期后將體內(nèi)病毒“趕出體外”，M1病毒的療法設(shè)想是兩個(gè)星期內(nèi)分3至4次注射，病毒有足夠時(shí)間鉆入癌細(xì)胞體內(nèi)，通過(guò)擴(kuò)增裂解方式殺傷腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生的子代病毒又能感染周圍的細(xì)胞?？贵w清除體內(nèi)未感染癌細(xì)胞的病毒，不影響已經(jīng)“打入敵后”的“病毒臥底”工作。

　　M1病毒是否會(huì)感染正常細(xì)胞，引起其它疾病或產(chǎn)生毒副作用？

　　顏光美：自然界存在的病毒中，只是一小部分會(huì)對(duì)人體致病。M1病毒只在馬和豬之間傳播。研究進(jìn)行了兩種病毒感染正常細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)，一是同一器官的癌細(xì)胞和正常組織細(xì)胞的對(duì)比實(shí)驗(yàn)，二是包括心臟、肝、腸管、血管等7種人體主要器官組織的正常細(xì)胞感染M1的實(shí)驗(yàn)，均未發(fā)現(xiàn)M1病毒對(duì)正常細(xì)胞有損傷作用。因此推斷，M1病毒治癌對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有毒副作用。

　　而且，對(duì)人體毒副作用、耐藥性等問(wèn)題是臨床試驗(yàn)需要考查的內(nèi)容，現(xiàn)階段實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)尚未涉及。即使日后實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)人體產(chǎn)生某些副作用，權(quán)衡輕重，只要利大于弊，依然還有臨床應(yīng)用價(jià)值。

　　南都：M1病毒能否治療非實(shí)體瘤？對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散的治療有何作用？

　　顏光美：我們研究中，M1病毒已發(fā)現(xiàn)的作用僅局限于實(shí)體瘤，因?yàn)橹袊?guó)90%的癌癥病例都是實(shí)體瘤，所以這是我們團(tuán)隊(duì)首選的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。腫瘤擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移后，M1病毒是否有效，對(duì)血液腫瘤是否有效，這些都是未來(lái)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究的方向。

　　我們現(xiàn)在是用天然病毒進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，未來(lái)在研究清楚病毒的結(jié)構(gòu)和功能后，根據(jù)它的抗癌機(jī)制，可以通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)，改建工程病毒，將可能產(chǎn)生毒副作用的病毒RNA結(jié)構(gòu)部分去除。另一種可能的思路是將病毒改建成只殺傷特定種類癌癥細(xì)胞的病毒，專門治療某一癌癥，更加精確打擊。

　　研究現(xiàn)狀

　　癌癥治療效果關(guān)鍵看早中晚期

　　現(xiàn)在唯一能有效預(yù)防的癌癥疫苗是子宮頸癌疫苗，對(duì)幾種HPV病毒感染引起的子宮頸癌預(yù)防作用能達(dá)到90%以上。但由于我國(guó)藥監(jiān)部門的審批等原因，疫苗在大陸地區(qū)尚未上市。

　　所有癌癥的發(fā)病機(jī)理，現(xiàn)在都還是不清晰。還有相當(dāng)一部分的子宮頸癌是疫苗無(wú)法預(yù)防。

　　癌癥治療的效果，關(guān)鍵看惡性腫瘤的早中晚期，與癌癥類型的關(guān)系相對(duì)較小。早期的即便是發(fā)病率和死亡率最高的肺癌，也有80%以上五年存活率。晚期只有20%存活率。五年生存期比例較高的是鼻咽癌、甲狀腺癌，原因是這類腫瘤不易擴(kuò)散。

　　目前臨床治療效果最差的是晚期的胰腺癌、肺癌、肝癌。有25%的中晚期胰腺癌患者在被確診后活不過(guò)一年。

　　得益于同M1病毒類似藥理，人類開(kāi)發(fā)出針對(duì)一些基因突變所引發(fā)的癌癥的靶向藥物。比如說(shuō)，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，中國(guó)人所患的肺癌當(dāng)中，有相當(dāng)部分通過(guò)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，它們的EGFR基因出現(xiàn)突變。所以藥商們開(kāi)發(fā)出針對(duì)此類突變的靶向藥物，如特羅凱、易瑞沙，還在繼續(xù)針對(duì)這些突變致癌基因，開(kāi)發(fā)后代的靶向藥物，但它們的作用和M1不同，不同點(diǎn)在于長(zhǎng)期使用該類靶向藥物后，容易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。

　　溶瘤病毒治療

　　通過(guò)對(duì)自然界存在的一些致病力較弱的病毒進(jìn)行基因改造，制成特殊的溶瘤病毒，利用靶細(xì)胞中抑癌基因的失活或缺陷，從而選擇性地感染腫瘤細(xì)胞，在其內(nèi)大量復(fù)制并最終摧毀腫瘤細(xì)胞。