生殖器皰疹是由單純皰疹病毒1型（HSV-1）和單純皰疹病毒2型（HSV-2）引起的，全球發(fā)病率較高。雖然大多數感染者無癥狀，但也有感染者出現(xiàn)嚴重的臨床表現(xiàn)，尤其是免疫缺陷患者。

　　患者在確診生殖器皰疹后會有不同的心理反應。對于一些人來說，他們擔心將病情告知性伴侶，并影響了他們的性生活。生殖器皰疹在圍產期傳播給新生兒，可危及新生兒生命。另外，它使HIV感染和傳播的風險增加了2至3倍。

　　鑒于該疾病的嚴重性，生殖器皰疹的預防和治療十分關鍵。然而，最近HSV的流行趨勢愈演愈烈，HSV發(fā)病機理和免疫生物學的相關知識仍缺乏，徹底消除病毒或抑制病毒復發(fā)的抗病毒治療措施仍需要完善。

　　本文綜述了生殖器皰疹的流行病學和目前已知的發(fā)病機制，主要講述HSV復發(fā)和再感染以及宿主免疫的機制。并討論了HSV篩查的爭議，及過去，現(xiàn)在和將來的HSV治療和預防措施。

　　流行病學

　　生殖器潰瘍在世界范圍內都很普遍，其中50%-80％可分離到HSV。在許多國家，HSV-1血清型陽性率超過80％-90％，15歲-49歲的全球人口中有16％以上感染HSV-2。

　　在美國，HSV-1的感染率為約58％，HSV-2為16％。血清陽性率在不同人群中相差較大，這些因素包括年齡，性別，種族/民族，教育程度，社會經濟背景，危險行為和國家/地區(qū)。

　　隨著時間的推移，HSV感染的流行病學也發(fā)生了變化。在美國，HSV-1的血清陽性率在20世紀80年代后期和21世紀初之間出現(xiàn)下降，尤其是兒童。雖然HSV-2的血清陽性率在20世紀70年代至90年代之間增加，但在21世紀初有所下降，隨后一直保持穩(wěn)定。

　　在過去的十多年，HSV-1的感染比例持續(xù)上升，特別是大學生，年輕的異性戀女性和男男性接觸者。最近的一項大型前瞻性研究表明，原發(fā)性HSV-1感染的比率是HSV-2的兩倍。而且在生殖器最常見的。

　　這對HSV的傳統(tǒng)認知提出挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的觀點認為：HSV-1主要引起口腔疾病，而HSV-2引起原發(fā)性生殖器皰疹。

　　原發(fā)感染和潛伏

　　生殖器皰疹病毒感染和發(fā)病機制的研究可以推動預防和治療策略的發(fā)展。通過皮膚與皮膚或皮膚與粘膜的接觸，HSV進入基底層的上皮細胞，復制并擴散到相鄰的細胞。HSV，然后通過感覺神經元的軸突運輸到背根神經節(jié)的神經元胞體，再次復制并擴散到鄰近的神經元。

　　此后，病毒要么建立潛伏感染，要么被運輸到皮膚粘膜，復制然后導致細胞裂解和原發(fā)性生殖器皰疹和/或潰瘍性病變。最近的數據表明，大多數原發(fā)性感染（HSV-1的74％，HSV-2的63％）是無癥狀的。

　　單純皰疹病毒的再激活

　　最近的一些新進展主要集中在對HSV潛伏感染后的再激活。多個神經節(jié)病毒的再激活導致了HSV在神經元軸突順行運輸到表皮細胞，在表皮復制并擴散到相鄰細胞。這可能會在生殖道內的多個解剖部位導致細胞的脫落，不管有沒有臨床癥狀。

　　最近的研究通過生殖器重復抽樣和空間的數學建模，已經證明重激活是短暫的（即<12h）且頻繁發(fā)生。HSV-2在生殖道內有更高的病毒重激活效率。這可能反映了骶神經節(jié)對HSV-2與三叉神經節(jié)對HSV-1的偏愛。

　　它們可能是由一個共同的祖先演變?yōu)閮蓚€密切相關的病毒分枝。兩種病毒含有獨特的潛伏相關轉錄（LAT）區(qū)域可以調節(jié)這些過程，包括特異性的再激活方式。

　　復發(fā)

　　HSV的復發(fā)，定義為HSV再活化并導致明顯的臨床癥狀。原發(fā)性生殖器HSV-1的復發(fā)率為57％，HSV-2為89％。與原發(fā)感染相比，HSV的復發(fā)通常不太嚴重，持續(xù)時間較短。

　　生殖器HSV-1感染的患者平均每年有1.3次復發(fā)，而HSV-2感染每年的中位復發(fā)次數為4次。HSV-2的較高復發(fā)率再次反映了特異性。其他因素，如男性和原發(fā)感染的嚴重程度也與復發(fā)頻率有關。

　　無癥狀病毒排出

　　雖然最初推測，HSV排出比較罕見，因為癥狀復發(fā)較罕見。但大量的研究反駁了該觀點。研究人員利用PCR擴增，檢測至少每日采集的生殖道脫落細胞樣本。

　　研究發(fā)現(xiàn)80%-90%血清陽性無癥狀個體可檢測到HSV-2病毒。無癥狀生殖器HSV-1排出也已得到證實。病毒排出通常是短暫的，與隨后的重新激活有重疊，隨著時間持續(xù)存在。雖然頻率在降低。

　　如此多的無癥狀患者出現(xiàn)、無癥狀的激活和病毒頻繁排出，對公眾健康有顯著的影響。事實上，大多數HSV傳播發(fā)生在無癥狀的患者中。

　　HSV再感染

　　在相同的或新的解剖部位，不同類型HSV的外源性再感染一直存在。流行病學研究表明，HSV-1血清陽性個體比HSV-1陰性個體更可能出現(xiàn)無癥狀HSV-2感染，這是因為以前HSV-1感染為HSV-2提供了保護作用。它也可改變原來HSV的復發(fā)模式。

　　然而，HSV感染是否可以防止第二次HSV再感染，目前還不確定。有研究觀察到HSV-1抗體陽性的個體可以降低HSV-2的感染率。這表明HSV-1的感染至少有部分保護作用。

　　未公布的大型疫苗試驗結果表明，只有5.9％的HSV-1血清陽性者，14.2％的HSV-1陰性者感染了HSV-2。這種差異在全人群和女性有顯著差異，但在男性中無明顯差異。

　　這些結果表明，婦女也許更容易獲得保護。相反，兩項研究未能證明之前的HSV-1感染可以保護HSV-2感染。一個大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，既往HSV-1感染的患者HSV-2血清陽性率較高。

　　這些矛盾的數據能反映出特定部位的免疫力，即前期的口腔HSV-1感染為以后的生殖器HSV-2感染提供的保護較少。HSV復雜的宿主免疫反應需要進一步的研究。

　　宿主免疫

　　HSV感染，潛伏，重激活過程中宿主免疫需要先天和適應性免疫反應之間錯綜復雜的平衡。初始HSV進入生殖器上皮細胞引發(fā)先天免疫應答，包括激活Toll樣受體，細胞因子釋放和巨噬細胞、樹突狀細胞和自然殺傷細胞的活化。

　　這些反應不僅提供了HSV的早期防御，也是引發(fā)適應性免疫應答所必要的。先天免疫系統(tǒng)的缺乏與嚴重的HSV疾病相關，突出其在HSV疾病中的重要性。

　　CD4陽性和CD8陽性T細胞在減輕HSV感染、減少病毒傳播中發(fā)揮了至關重要的作用。連同其它宿主細胞因子和HSVLAT區(qū)域、microRNA使神經節(jié)內的病毒保持潛伏狀態(tài)。在重激活區(qū)域，T細胞的激活可以迅速遏制HSV的早期發(fā)作。最近的研究表明，HSV有選擇地向低T細胞區(qū)域擴散。

　　雖然在HSV的清除中體液免疫的作用較少，但抗體的作用還是必不可少的。越來越多的證據顯示，這些地方對HSV的宿主免疫特別重要。例如，全身性細胞介導的免疫和循環(huán)抗體已證明不足以阻止內源性HSV感染和疾病。同樣的，粘膜免疫能給小鼠提供更大和更持久的陰道內HSV-2保護作用。

　　HSV的篩查

　　通用或普遍的單純皰疹病毒篩查一直存在爭議。支持者認為，HSV篩查可能是一個有價值的方法，可以增加感染HSV的意識，尤其是許多無癥狀個體，其不知道病毒脫落的風險。

　　準確的，特定類型的HSV血清學檢測方法在1999年面世，使普通人群進行常規(guī)篩查成為可能。此外，新發(fā)現(xiàn)的HSV感染者有有效的治療方案。然而，美國疾病預防工作特別小組不推薦常規(guī)HSV篩查。原因如下。

　　首先，目前HSV血清學測定的預測值可能不夠，尤其是低陽性樣品。它難以解釋HSV-1引起生殖器皰疹感染比例的上升。有人擔心篩查可能導致有害的心理反應，但目前無證據支持該觀點。當然，關于心理后遺癥的擔憂不應該阻止提供商的推廣。

　　最后，關于HSV的教育是否可以改變人們尤其是在無癥狀個體的行為（例如抗病毒治療的開始，使用避孕套，性伴侶的告知）或降低傳播率。

　　抗病毒治療

　　HSV療法在過去十幾年的中流砥柱是三個抗病毒藥物：阿昔洛韋，泛昔洛韋和伐昔洛韋。這些核苷類似物，其抑制病毒DNA聚合酶，可以在癥狀初現(xiàn)（即7-10天）和復發(fā)（即1-5天）時服用，以及每日服用抑制病毒。雖然該方案可減輕病變的嚴重程度和降低脫落率，但并不能消除脫落和傳播風險。因此，需要新的治療方法。

　　外用殺菌劑（例如1％的替諾福韋，3％SPL7013凝膠）可能是一種有希望的選擇。動物模型，體外和臨床的數據顯示1％替諾福韋凝膠可使HSV-2感染風險降低51％。關于其對HSV-2抗體陽性婦女脫落影響的臨床試驗研究也正在進行中。

　　HSV解旋酶，引物酶抑制劑可抑制HSV的復制。最近臨床試驗證明了ASP2151治療復發(fā)性生殖器皰疹的安全性和療效。它可對傳統(tǒng)療法治療失敗或阿昔洛韋耐藥的患者有效。其對免疫功能低下患者中的療效和對病毒排出的影響尚需要進一步研究。

　　治療性疫苗

　　治療性疫苗是另一個潛在的治療措施。事實上，許多早期的HSV疫苗試驗研究基本上是不成功的。然而，關于HSV宿主免疫新的見解會產生新的疫苗治療方案。新的疫苗通過使用HSV肽引起T細胞應答。

　　該疫苗在動物模型，體外和臨床一期試驗中已取得可喜的成果。還有即將開始的臨床1/IIa試驗旨在探討其治療生殖器HSV–2感染的安全性，對免疫原性和脫落頻率以及傳播的影響。

　　預防性疫苗

　　預防HSV疫苗，是通過防止急性疾病和建立潛伏感染的疫苗賦予機體“免疫力”，其有希望減少生殖器皰疹感染的全球負擔。在過去幾十年中，預防性疫苗研究已經取得了重要進展，但也遇到了新的障礙。

　　雖然2個驗證HSV-2糖蛋白D-亞基疫苗效力試驗發(fā)現(xiàn)，其對男性或HSV-1抗體陽性的女性沒有影響，但它對HSV-1和HSV-2血清陰性的女性有735-74％的功效。

　　在此發(fā)現(xiàn)的基礎上，在HSV-1和HSV-2陰性的女性中進行了后續(xù)的試驗。然而，與前面的試驗不同，疫苗并沒有表現(xiàn)出預防HSV-2感染的效果。雖然這些結果令人失望，但重要的教訓可以指導未來的研究。

　　首先，早期臨床試驗的差異可能與研究人群不同有關。后續(xù)的研究應密切考慮研究人群的設計。此外，不同的免疫力可能導致不同的結果。其再次強調了對機體免疫力認識的重要性。

　　基于目前的理論，未來的疫苗可通過建立保護記憶性T細胞，局部作用于皮膚粘膜部位或感覺神經節(jié)或誘導中和和/或抗體依賴性細胞介導的??細胞毒性反應。提高對T細胞抗原特異性的認識和確定具有廣泛免疫原性的病毒基因產物。

　　結論

　　生殖器皰疹感染是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。幾個重要的進展增強了我們對HSV流行病學，發(fā)病機制和宿主免疫的了解。正是這些研究的深入，為抗HSV方案的制定和創(chuàng)新策略提供了堅實的基礎，但同時也該對此進行進一步研究。