生殖器皰疹是由單純皰疹病毒1型（HSV-1）和單純皰疹病毒2型（HSV-2）引起的，全球發(fā)病率較高。雖然大多數(shù)感染者無癥狀，但也有感染者出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，尤其是免疫缺陷患者。

　　患者在確診生殖器皰疹后會(huì)有不同的心理反應(yīng)。對(duì)于一些人來說，他們擔(dān)心將病情告知性伴侶，并影響了他們的性生活。生殖器皰疹在圍產(chǎn)期傳播給新生兒，可危及新生兒生命。另外，它使HIV感染和傳播的風(fēng)險(xiǎn)增加了2至3倍。

　　鑒于該疾病的嚴(yán)重性，生殖器皰疹的預(yù)防和治療十分關(guān)鍵。然而，最近HSV的流行趨勢(shì)愈演愈烈，HSV發(fā)病機(jī)理和免疫生物學(xué)的相關(guān)知識(shí)仍缺乏，徹底消除病毒或抑制病毒復(fù)發(fā)的抗病毒治療措施仍需要完善。

　　本文綜述了生殖器皰疹的流行病學(xué)和目前已知的發(fā)病機(jī)制，主要講述HSV復(fù)發(fā)和再感染以及宿主免疫的機(jī)制。并討論了HSV篩查的爭(zhēng)議，及過去，現(xiàn)在和將來的HSV治療和預(yù)防措施。

　　流行病學(xué)

　　生殖器潰瘍?cè)谑澜绶秶鷥?nèi)都很普遍，其中50%-80％可分離到HSV。在許多國(guó)家，HSV-1血清型陽(yáng)性率超過80％-90％，15歲-49歲的全球人口中有16％以上感染HSV-2。

　　在美國(guó)，HSV-1的感染率為約58％，HSV-2為16％。血清陽(yáng)性率在不同人群中相差較大，這些因素包括年齡，性別，種族/民族，教育程度，社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景，危險(xiǎn)行為和國(guó)家/地區(qū)。

　　隨著時(shí)間的推移，HSV感染的流行病學(xué)也發(fā)生了變化。在美國(guó)，HSV-1的血清陽(yáng)性率在20世紀(jì)80年代后期和21世紀(jì)初之間出現(xiàn)下降，尤其是兒童。雖然HSV-2的血清陽(yáng)性率在20世紀(jì)70年代至90年代之間增加，但在21世紀(jì)初有所下降，隨后一直保持穩(wěn)定。

　　在過去的十多年，HSV-1的感染比例持續(xù)上升，特別是大學(xué)生，年輕的異性戀女性和男男性接觸者。最近的一項(xiàng)大型前瞻性研究表明，原發(fā)性HSV-1感染的比率是HSV-2的兩倍。而且在生殖器最常見的。

　　這對(duì)HSV的傳統(tǒng)認(rèn)知提出挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為：HSV-1主要引起口腔疾病，而HSV-2引起原發(fā)性生殖器皰疹。

　　原發(fā)感染和潛伏

　　生殖器皰疹病毒感染和發(fā)病機(jī)制的研究可以推動(dòng)預(yù)防和治療策略的發(fā)展。通過皮膚與皮膚或皮膚與粘膜的接觸，HSV進(jìn)入基底層的上皮細(xì)胞，復(fù)制并擴(kuò)散到相鄰的細(xì)胞。HSV，然后通過感覺神經(jīng)元的軸突運(yùn)輸?shù)奖掣窠?jīng)節(jié)的神經(jīng)元胞體，再次復(fù)制并擴(kuò)散到鄰近的神經(jīng)元。

　　此后，病毒要么建立潛伏感染，要么被運(yùn)輸?shù)狡つw粘膜，復(fù)制然后導(dǎo)致細(xì)胞裂解和原發(fā)性生殖器皰疹和/或潰瘍性病變。最近的數(shù)據(jù)表明，大多數(shù)原發(fā)性感染（HSV-1的74％，HSV-2的63％）是無癥狀的。

　　單純皰疹病毒的再激活

　　最近的一些新進(jìn)展主要集中在對(duì)HSV潛伏感染后的再激活。多個(gè)神經(jīng)節(jié)病毒的再激活導(dǎo)致了HSV在神經(jīng)元軸突順行運(yùn)輸?shù)奖砥ぜ?xì)胞，在表皮復(fù)制并擴(kuò)散到相鄰細(xì)胞。這可能會(huì)在生殖道內(nèi)的多個(gè)解剖部位導(dǎo)致細(xì)胞的脫落，不管有沒有臨床癥狀。

　　最近的研究通過生殖器重復(fù)抽樣和空間的數(shù)學(xué)建模，已經(jīng)證明重激活是短暫的（即<12h）且頻繁發(fā)生。HSV-2在生殖道內(nèi)有更高的病毒重激活效率。這可能反映了骶神經(jīng)節(jié)對(duì)HSV-2與三叉神經(jīng)節(jié)對(duì)HSV-1的偏愛。

　　它們可能是由一個(gè)共同的祖先演變?yōu)閮蓚€(gè)密切相關(guān)的病毒分枝。兩種病毒含有獨(dú)特的潛伏相關(guān)轉(zhuǎn)錄（LAT）區(qū)域可以調(diào)節(jié)這些過程，包括特異性的再激活方式。

　　復(fù)發(fā)

　　HSV的復(fù)發(fā)，定義為HSV再活化并導(dǎo)致明顯的臨床癥狀。原發(fā)性生殖器HSV-1的復(fù)發(fā)率為57％，HSV-2為89％。與原發(fā)感染相比，HSV的復(fù)發(fā)通常不太嚴(yán)重，持續(xù)時(shí)間較短。

　　生殖器HSV-1感染的患者平均每年有1.3次復(fù)發(fā)，而HSV-2感染每年的中位復(fù)發(fā)次數(shù)為4次。HSV-2的較高復(fù)發(fā)率再次反映了特異性。其他因素，如男性和原發(fā)感染的嚴(yán)重程度也與復(fù)發(fā)頻率有關(guān)。

　　無癥狀病毒排出

　　雖然最初推測(cè)，HSV排出比較罕見，因?yàn)榘Y狀復(fù)發(fā)較罕見。但大量的研究反駁了該觀點(diǎn)。研究人員利用PCR擴(kuò)增，檢測(cè)至少每日采集的生殖道脫落細(xì)胞樣本。

　　研究發(fā)現(xiàn)80%-90%血清陽(yáng)性無癥狀個(gè)體可檢測(cè)到HSV-2病毒。無癥狀生殖器HSV-1排出也已得到證實(shí)。病毒排出通常是短暫的，與隨后的重新激活有重疊，隨著時(shí)間持續(xù)存在。雖然頻率在降低。

　　如此多的無癥狀患者出現(xiàn)、無癥狀的激活和病毒頻繁排出，對(duì)公眾健康有顯著的影響。事實(shí)上，大多數(shù)HSV傳播發(fā)生在無癥狀的患者中。

　　HSV再感染

　　在相同的或新的解剖部位，不同類型HSV的外源性再感染一直存在。流行病學(xué)研究表明，HSV-1血清陽(yáng)性個(gè)體比HSV-1陰性個(gè)體更可能出現(xiàn)無癥狀HSV-2感染，這是因?yàn)橐郧癏SV-1感染為HSV-2提供了保護(hù)作用。它也可改變?cè)瓉鞨SV的復(fù)發(fā)模式。

　　然而，HSV感染是否可以防止第二次HSV再感染，目前還不確定。有研究觀察到HSV-1抗體陽(yáng)性的個(gè)體可以降低HSV-2的感染率。這表明HSV-1的感染至少有部分保護(hù)作用。

　　未公布的大型疫苗試驗(yàn)結(jié)果表明，只有5.9％的HSV-1血清陽(yáng)性者，14.2％的HSV-1陰性者感染了HSV-2。這種差異在全人群和女性有顯著差異，但在男性中無明顯差異。

　　這些結(jié)果表明，婦女也許更容易獲得保護(hù)。相反，兩項(xiàng)研究未能證明之前的HSV-1感染可以保護(hù)HSV-2感染。一個(gè)大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，既往HSV-1感染的患者HSV-2血清陽(yáng)性率較高。

　　這些矛盾的數(shù)據(jù)能反映出特定部位的免疫力，即前期的口腔HSV-1感染為以后的生殖器HSV-2感染提供的保護(hù)較少。HSV復(fù)雜的宿主免疫反應(yīng)需要進(jìn)一步的研究。

　　宿主免疫

　　HSV感染，潛伏，重激活過程中宿主免疫需要先天和適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間錯(cuò)綜復(fù)雜的平衡。初始HSV進(jìn)入生殖器上皮細(xì)胞引發(fā)先天免疫應(yīng)答，包括激活Toll樣受體，細(xì)胞因子釋放和巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的活化。

　　這些反應(yīng)不僅提供了HSV的早期防御，也是引發(fā)適應(yīng)性免疫應(yīng)答所必要的。先天免疫系統(tǒng)的缺乏與嚴(yán)重的HSV疾病相關(guān)，突出其在HSV疾病中的重要性。

　　CD4陽(yáng)性和CD8陽(yáng)性T細(xì)胞在減輕HSV感染、減少病毒傳播中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。連同其它宿主細(xì)胞因子和HSVLAT區(qū)域、microRNA使神經(jīng)節(jié)內(nèi)的病毒保持潛伏狀態(tài)。在重激活區(qū)域，T細(xì)胞的激活可以迅速遏制HSV的早期發(fā)作。最近的研究表明，HSV有選擇地向低T細(xì)胞區(qū)域擴(kuò)散。

　　雖然在HSV的清除中體液免疫的作用較少，但抗體的作用還是必不可少的。越來越多的證據(jù)顯示，這些地方對(duì)HSV的宿主免疫特別重要。例如，全身性細(xì)胞介導(dǎo)的免疫和循環(huán)抗體已證明不足以阻止內(nèi)源性HSV感染和疾病。同樣的，粘膜免疫能給小鼠提供更大和更持久的陰道內(nèi)HSV-2保護(hù)作用。

　　HSV的篩查

　　通用或普遍的單純皰疹病毒篩查一直存在爭(zhēng)議。支持者認(rèn)為，HSV篩查可能是一個(gè)有價(jià)值的方法，可以增加感染HSV的意識(shí)，尤其是許多無癥狀個(gè)體，其不知道病毒脫落的風(fēng)險(xiǎn)。

　　準(zhǔn)確的，特定類型的HSV血清學(xué)檢測(cè)方法在1999年面世，使普通人群進(jìn)行常規(guī)篩查成為可能。此外，新發(fā)現(xiàn)的HSV感染者有有效的治療方案。然而，美國(guó)疾病預(yù)防工作特別小組不推薦常規(guī)HSV篩查。原因如下。

　　首先，目前HSV血清學(xué)測(cè)定的預(yù)測(cè)值可能不夠，尤其是低陽(yáng)性樣品。它難以解釋HSV-1引起生殖器皰疹感染比例的上升。有人擔(dān)心篩查可能導(dǎo)致有害的心理反應(yīng)，但目前無證據(jù)支持該觀點(diǎn)。當(dāng)然，關(guān)于心理后遺癥的擔(dān)憂不應(yīng)該阻止提供商的推廣。

　　最后，關(guān)于HSV的教育是否可以改變?nèi)藗冇绕涫窃跓o癥狀個(gè)體的行為（例如抗病毒治療的開始，使用避孕套，性伴侶的告知）或降低傳播率。

　　抗病毒治療

　　HSV療法在過去十幾年的中流砥柱是三個(gè)抗病毒藥物：阿昔洛韋，泛昔洛韋和伐昔洛韋。這些核苷類似物，其抑制病毒DNA聚合酶，可以在癥狀初現(xiàn)（即7-10天）和復(fù)發(fā)（即1-5天）時(shí)服用，以及每日服用抑制病毒。雖然該方案可減輕病變的嚴(yán)重程度和降低脫落率，但并不能消除脫落和傳播風(fēng)險(xiǎn)。因此，需要新的治療方法。

　　外用殺菌劑（例如1％的替諾福韋，3％SPL7013凝膠）可能是一種有希望的選擇。動(dòng)物模型，體外和臨床的數(shù)據(jù)顯示1％替諾福韋凝膠可使HSV-2感染風(fēng)險(xiǎn)降低51％。關(guān)于其對(duì)HSV-2抗體陽(yáng)性婦女脫落影響的臨床試驗(yàn)研究也正在進(jìn)行中。

　　HSV解旋酶，引物酶抑制劑可抑制HSV的復(fù)制。最近臨床試驗(yàn)證明了ASP2151治療復(fù)發(fā)性生殖器皰疹的安全性和療效。它可對(duì)傳統(tǒng)療法治療失敗或阿昔洛韋耐藥的患者有效。其對(duì)免疫功能低下患者中的療效和對(duì)病毒排出的影響尚需要進(jìn)一步研究。

　　治療性疫苗

　　治療性疫苗是另一個(gè)潛在的治療措施。事實(shí)上，許多早期的HSV疫苗試驗(yàn)研究基本上是不成功的。然而，關(guān)于HSV宿主免疫新的見解會(huì)產(chǎn)生新的疫苗治療方案。新的疫苗通過使用HSV肽引起T細(xì)胞應(yīng)答。

　　該疫苗在動(dòng)物模型，體外和臨床一期試驗(yàn)中已取得可喜的成果。還有即將開始的臨床1/IIa試驗(yàn)旨在探討其治療生殖器HSV–2感染的安全性，對(duì)免疫原性和脫落頻率以及傳播的影響。

　　預(yù)防性疫苗

　　預(yù)防HSV疫苗，是通過防止急性疾病和建立潛伏感染的疫苗賦予機(jī)體“免疫力”，其有希望減少生殖器皰疹感染的全球負(fù)擔(dān)。在過去幾十年中，預(yù)防性疫苗研究已經(jīng)取得了重要進(jìn)展，但也遇到了新的障礙。

　　雖然2個(gè)驗(yàn)證HSV-2糖蛋白D-亞基疫苗效力試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其對(duì)男性或HSV-1抗體陽(yáng)性的女性沒有影響，但它對(duì)HSV-1和HSV-2血清陰性的女性有735-74％的功效。

　　在此發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，在HSV-1和HSV-2陰性的女性中進(jìn)行了后續(xù)的試驗(yàn)。然而，與前面的試驗(yàn)不同，疫苗并沒有表現(xiàn)出預(yù)防HSV-2感染的效果。雖然這些結(jié)果令人失望，但重要的教訓(xùn)可以指導(dǎo)未來的研究。

　　首先，早期臨床試驗(yàn)的差異可能與研究人群不同有關(guān)。后續(xù)的研究應(yīng)密切考慮研究人群的設(shè)計(jì)。此外，不同的免疫力可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。其再次強(qiáng)調(diào)了對(duì)機(jī)體免疫力認(rèn)識(shí)的重要性。

　　基于目前的理論，未來的疫苗可通過建立保護(hù)記憶性T細(xì)胞，局部作用于皮膚粘膜部位或感覺神經(jīng)節(jié)或誘導(dǎo)中和和/或抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的??細(xì)胞毒性反應(yīng)。提高對(duì)T細(xì)胞抗原特異性的認(rèn)識(shí)和確定具有廣泛免疫原性的病毒基因產(chǎn)物。

　　結(jié)論

　　生殖器皰疹感染是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。幾個(gè)重要的進(jìn)展增強(qiáng)了我們對(duì)HSV流行病學(xué)，發(fā)病機(jī)制和宿主免疫的了解。正是這些研究的深入，為抗HSV方案的制定和創(chuàng)新策略提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，但同時(shí)也該對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步研究。