針對復(fù)發(fā)性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的治療僅能引起很少的持久緩解。Bruton's酪氨酸激酶（Bruton'styrosinekinase，BTK）是一種B細(xì)胞受體信號通路的重要介質(zhì)，介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的相互作用，并促進(jìn)CLL細(xì)胞的存活和增殖。哥倫布俄亥俄州立大學(xué)綜合癌癥中心JohnC.Byrd博士進(jìn)行的一項臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，實驗性ibrutinib（Pharmacyclics公司）靶向治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（套細(xì)胞淋巴瘤）患者具有較高的應(yīng)答率，相關(guān)研究結(jié)果已在線發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》近期在線版上。

　　研究者開展了一項1b–2期多中心研究，旨在評估首款口服BTK共價抑制劑ibrutinib(PCI-32765)用于復(fù)發(fā)性或難治性CLL或小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤患者B細(xì)胞癌癥治療時的安全性、有效性、藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)特征。這項CLL或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤試驗共包括85例患者，其中絕大多數(shù)被認(rèn)為有高風(fēng)險，受試者每天一次接受ibrutinib口服治療，51例劑量為420mg，34例劑量為840mg。

　　結(jié)果顯示，毒性事件主要為1級和2級，包括暫時性腹瀉、疲勞、以及上呼吸道感染。這樣，患者可以接受最小血液學(xué)毒性效應(yīng)的延長治療。420mg和840mg劑量組的總體應(yīng)答率相似(71%)，此外兩組的淋巴細(xì)胞增多部分應(yīng)答率分別為20%和15%。應(yīng)答率獨立于治療前顯示的臨床與基因組學(xué)風(fēng)險因子，包括晚期疾病，既往治療的次數(shù)，以及17p13.1缺失。在26個月時，預(yù)期無進(jìn)展生存率為75%，總體生存率為83%。

　　研究得出結(jié)論，Ibrutinib與復(fù)發(fā)性或難治性CLL及小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤患者高比例的持久緩解相關(guān)，包括高風(fēng)險遺傳損傷的患者也是如此。

　　毒性與不良反應(yīng)

　　Byrd博士和同事解釋到，除了其療效，ibrutinib對正常T細(xì)胞沒有毒性作用，這具有一定的吸引力。這使其區(qū)別于大多數(shù)用于CLL的治療方案。研究報告表明，ibrutinib長期治療的毒性為適中，多數(shù)不良事件為1或2級。結(jié)果包括2個治療組的安全性結(jié)果：ibrutinib420mg/d（51例），ibrutinib840mg/d組（34例）。

　　最常見的不良事件是腹瀉，乏力和上呼吸道感染。作者指出，大多數(shù)不良事件無需暫停治療。最常見的3級或以上不良事件是肺炎（10例[12％]）、脫水（5例[6％]）。420mg劑量組有2例患者因不良事件而終止治療（4％），840mg組有4例（12％）。罕見3或4級血液學(xué)毒性：貧血（5例[6％]）、中性粒細(xì)胞減少（13例[15％]）、血小板減少（5例[6％]）。8例患者接受最后一次ibrutinib治療后3天內(nèi)死亡：3例死于肺炎，1例死于全身炎癥反應(yīng)綜合征，1例死于肉瘤，3例死于CLL進(jìn)展。在其他一些患者也發(fā)現(xiàn)ibrutinib有效，如持續(xù)性淋巴細(xì)胞增多部分緩解，其中，420mg組有10例、840mg組有5例（15％）。

　　Byrd博士和同事還指出，78％的患者在第7天發(fā)現(xiàn)血液中淋巴細(xì)胞增多，緩慢下降前4周（中位數(shù)）達(dá)到峰值。63例患者中有50例（79％）淋巴細(xì)胞計數(shù)最終恢復(fù)正?；蜉^基線下降50％。CLL中的一些血液淋巴細(xì)胞增多不典型。Foà和Guarini博士寫道，“治療出現(xiàn)初始淋巴細(xì)胞增多，并不是由于疾病進(jìn)展而是由該藥獨特的作用機制所致，該藥可誘導(dǎo)白血病B-細(xì)胞從骨髓、淋巴結(jié)、脾動員進(jìn)入血液。”

　　專家評論：Ibrutinib是套細(xì)胞淋巴瘤治療的飛躍

　　意大利羅馬Sapienza大學(xué)血液科的一篇相關(guān)評論稱，“BTK抑制劑在治療CLL中向前邁出了重要的一步，是一個潛在的轉(zhuǎn)折點。”評論編輯RobinFoà博士及AnnaGuarini博士。他們稱，ibrutinib的毒性相對較低，這可能有助于醫(yī)生做出這些艱難的決定（決定如何治療）。他們參考ibrutinib良好的毒性譜指出，盡管CLL往往會影響老年患者，生活質(zhì)量是一個重要的考慮因素，但口服藥物具有一種明顯的優(yōu)勢。

　　6月19日在線發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的這項試驗報道了ibrutinib治療套細(xì)胞淋巴瘤的可喜結(jié)果，而套細(xì)胞淋巴瘤可能是該藥物的另一個適應(yīng)癥。這些ibrutinib研究結(jié)果是血液癌癥千變?nèi)f化治療方法上的一個進(jìn)一步的深化。評論者指出，治療方法正從化療轉(zhuǎn)向針對疾病發(fā)生及進(jìn)展基礎(chǔ)生物學(xué)機制的藥物治療。

　　休斯敦得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心淋巴瘤、骨髓瘤、干細(xì)胞移植和細(xì)胞治療科副教授MichaelWang博士談到，Ibrutinib是“迄今治療套細(xì)胞淋巴瘤最重要的突破。他在聲明中說，“Ibrutinib是一種口服藥物，每天服藥一次，其副作用并不嚴(yán)重，但療效優(yōu)于以往的聯(lián)合化療方案，我們的研究結(jié)果對于我們的患者以及世界各地的患者都是一個好消息。”

　　馬里蘭州貝塞斯達(dá)美國國家癌癥研究所淋巴瘤專家WyndhamWilson解釋說，Ibrutinib臨床研發(fā)的進(jìn)程非常迅速，是首批被FDA授予突破標(biāo)識的藥物。FDA認(rèn)為ibrutinib“大有希望，因而有必要讓其盡快進(jìn)入公共領(lǐng)域”。“Ibrutinib對慢性淋巴細(xì)胞白血病和MCL的活性很好，促使其早日上市，”Wilson博士在會議提交了ibrutinib治療慢性淋巴細(xì)胞白血病的臨床試驗數(shù)據(jù)。

　　其他研究：Ibrutinib治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤亞型

　　Wilson博士提交ibrutinib單藥治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的多中心Ⅱ期研究結(jié)果。他解釋說，雖然有些DLBCL患者可被治愈，但許多患者的醫(yī)療需要未得到滿足。他和他的同事發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞受體信號通路異常對于多種B細(xì)胞淋巴瘤的生存至關(guān)重要，特別是活化B細(xì)胞樣（ABC）彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤亞型，該型DLBCL占到所有DLBCL的40％，當(dāng)前治療的治愈率最低。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，ABC亞型DLBCL患者對ibrutinib最敏感。與此相反，生發(fā)中心（GCB）亞型DLBCL（不依賴于B細(xì)胞受體信號級聯(lián)）對該藥反應(yīng)率低。Wilson博士解釋說，ibrutinib對2種亞型DLBCL的活性存在顯著差異。“ABC亞型的活性是41％，但20例GCB亞型患者中只有1例有反應(yīng)。”

　　通過阻斷ABC亞型B細(xì)胞受體信號通路，ibrutinib可能殺死腫瘤細(xì)胞，在GCB亞型則無上述過程發(fā)生。Wilson博士說：“這次試驗樣本量小，但反應(yīng)率一定程度上符合我們的假設(shè)”。在個體化醫(yī)療的背景下，ibrutinib只會用于ABC亞型DLBCL患者。Wilson博士說：“但是從理論上說，我們的研究結(jié)果將深入至更精細(xì)的水平，我們對可能沒有突變的患者感興趣，對這些患者我們就不會使用該藥”。

　　紐約羅切斯特大學(xué)血液/腫瘤學(xué)和惡性血液病臨床研究主任JonathanW.Friedberg說，這些非常令人興奮的數(shù)據(jù)將有助于闡釋淋巴瘤未來的臨床研究。Friedberg說，“多年以來，我們就知道彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤是一種異質(zhì)性疾病。這些數(shù)據(jù)表明，我們可以使用基因表達(dá)分析和細(xì)胞信息來預(yù)測合理靶向藥物的治療反應(yīng)。如果在今后的研究中得以證實，這可能會對這一特定彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤亞型具有重要意義”。