帕尼單抗+FOLFOX4治療可應(yīng)用與RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌

2014-04-05 來源：健客網(wǎng)社區(qū) 標(biāo)簽：掌上醫(yī)生喝茶減肥一天瘦一斤安全減肥 cps聯(lián)盟美容護(hù)膚

摘要：KRAS基因外顯子2突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者不能從抗表皮生長因子受體(EGFR)治療中獲益。其他活化的RAS突變或許也是預(yù)測抗EGFR治療的陰性生物標(biāo)志物。法國Saint Herblain研究所的Douillard博士等人進(jìn)行了深入研究，他們發(fā)現(xiàn)，帕尼單抗與FOLFOX4聯(lián)合治療可改善無RAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期

　　研究要點(diǎn)：

　　在標(biāo)準(zhǔn)化療方案中加入帕尼單抗后，存在其他RAS突變的患者預(yù)后更差；

　　與單用奧沙利鉑，氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案相比，使用帕尼單抗與FOLFOX4聯(lián)合治療的攜帶野生型KRAS外顯子2并存在其他RAS突變的患者無進(jìn)展時(shí)間和總生存都更差；

　　KRAS基因外顯子2存在突變或其他RAS基因突變的患者無法從帕尼單抗治療中獲益。相反，對于那些無RAS突變的患者，與單用FOLFOX4方案相比，在此基礎(chǔ)上加入帕尼單抗的無進(jìn)展生存時(shí)間和總生存都更好；

　　無BRAF基因突變的患者，在聯(lián)合使用FOLFOX4方案和帕尼單抗后，無進(jìn)展生存期延長。

　　KRAS基因外顯子2突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者不能從抗表皮生長因子受體(EGFR)治療中獲益。其他活化的RAS突變或許也是預(yù)測抗EGFR治療的陰性生物標(biāo)志物。法國SaintHerblain研究所的Douillard博士等人進(jìn)行了深入研究，他們發(fā)現(xiàn)，帕尼單抗與FOLFOX4聯(lián)合治療可改善無RAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期。

　　在該項(xiàng)前瞻性-回顧性分析中，研究人員評估了根據(jù)RAS(KRAS或NRAS)或BRAF狀態(tài)，帕尼單抗加奧沙利鉑、氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案與單用FOLFOX4方案的有效性和安全性?？偣灿?39例不攜帶外顯子2KRAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者出現(xiàn)了以下結(jié)局的至少1項(xiàng)：KRAS外顯子3或4突變；NRAS外顯子2、3、4突變；或BRAF外顯子15突變。RAS狀態(tài)的總確定率為90%。

　　結(jié)果顯示，在無RAS突變的512全患者中，帕尼單抗–FOLFOX4治療組患者的無進(jìn)展生存期為10.1月，與之相比，單用FOLFOX4方案治療組則為7.9月。帕尼單抗–FOLFOX4治療組患者的總生存期為26.0月，與之相比，單用FOLFOX4方案治療組則為20.2月。總共有108例(17%)KRAS外顯子2無突變而存在其他RAS突變的患者。這些突變可引起帕尼單抗–FOLFOX4治療組患者的無進(jìn)展生存和總生存出現(xiàn)惡化，這與在KRAS外顯子2突變患者中的發(fā)現(xiàn)一致。BRAF突變是陰性預(yù)測因子。未發(fā)生新的安全性信號因子。

　　研究由此得出結(jié)論，其他RAS突變預(yù)示著接受帕尼單抗與FOLFOX4聯(lián)合治療后缺少應(yīng)答。在無RAS突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者人群中，觀察到帕尼單抗與FOLFOX4聯(lián)合治療可改善患者的總生存期。

　　研究背景：

　　對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者而言，KRAS突變是一種預(yù)測抗表皮生長因子受體(EGFR)治療的已確定的生物標(biāo)志物。需要特別指出的是，存在KRAS基因外顯子2突變的患者對抗EGFR治療無應(yīng)答，若上述治療方案與包含奧沙利鉑在內(nèi)的化療方案聯(lián)合使用時(shí)結(jié)局更差。

　　根據(jù)對腫瘤遺傳狀態(tài)的分析結(jié)果更精確地選擇適應(yīng)癥人群或可改善抗EGFR治療的獲益-風(fēng)險(xiǎn)局面。研究提示，RAS(KRAS或NRAS)活性突變合并KRAS外顯子2突變是預(yù)測抗EGFR治療的陰性生物標(biāo)志物。從已存在的生物化學(xué)和突變數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上來說，它有生物學(xué)的合理性和可靠性。KRAS和NRAS是RAS癌基因家族的親密成員，其中任意一個(gè)基因在密碼子12,13,61,117,和146的突變導(dǎo)致鳥苷三磷酸-RAS結(jié)合蛋白水平上升。

　　此外，結(jié)直腸癌KRAS和NRAS的上述密碼子中存在突變，而這些突變有相互排斥的傾向；提示其間存在功能冗余或功能重復(fù)現(xiàn)象。RAS家族的第三個(gè)成員HRAS在結(jié)直腸癌病例中不經(jīng)常發(fā)生突變。臨床數(shù)據(jù)顯示RAS基因是一種陰性預(yù)測性生物標(biāo)志物。在帕尼單抗單一治療的隨機(jī)3期試驗(yàn)和其他研究中，大多數(shù)KRAS或NRAS突變型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者對抗EGFR治療無反應(yīng)。

　　BRAF突變是RAS家族突變外的又一典型性突變，臨床數(shù)據(jù)提示BRAFV600E突變是患者生存結(jié)局的預(yù)后因素，但不能清晰地預(yù)測轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者抗EGFR藥物治療的療效。研究報(bào)道轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和BRAF突變患者對帕尼單抗或西妥昔單抗單一療法無客觀反應(yīng)，而上述突變的發(fā)生率又較低，因此很難作為預(yù)測療效的生物標(biāo)志物存在。

　　既往研究顯示抗EGFR療法聯(lián)合基于奧沙利鉑的治療方案治療KRAS基因外顯子2突變亞組患者顯示出陰性結(jié)果。對有相似結(jié)局的亞組患者的生物標(biāo)志物狀態(tài)進(jìn)行鑒定，狀態(tài)明確的其他生物標(biāo)志物也會(huì)對治療方案的選擇產(chǎn)生影響。本文報(bào)道了一項(xiàng)前瞻性-回顧性、帕尼單抗加奧沙利鉑，氟尿嘧啶和亞葉酸（FOLFOX4）方案較FOLFOX4方案單一治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)3期試驗(yàn)的治療結(jié)果，并分析了RAS(KRAS和NRAS)基因和BRAF基因的常見廣譜突變對療效、無進(jìn)展生存期和總生存期的影響。

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