本期JAMAInternalMedicine雜志報(bào)道了Li等人一項(xiàng)基于大型人群的病例對(duì)照研究，提示絕經(jīng)后婦女長(zhǎng)期使用鈣離子通道阻滯劑(CCBs)會(huì)引起乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加至少2倍。這不是首次發(fā)現(xiàn)CCB引起癌癥風(fēng)險(xiǎn)上升的研究：1996年，Pahor等人報(bào)道老年人群中CCB使用者所有癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著性增加72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加65%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。1997年又一項(xiàng)老年人群隊(duì)列研究報(bào)道CCBs使用者乳腺癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.6倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而這兩項(xiàng)研究樣本量均不大。

　　此后的大型病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究并未在所有癌癥或乳腺癌領(lǐng)域證實(shí)CCB-癌癥風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，有3項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)在5年的隨訪期內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)CCBs可引起癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加。CCB-癌癥假說走入了沉睡的冬眠期。

　　這項(xiàng)由Li等人完成的研究使上述假說得以復(fù)蘇，該項(xiàng)試驗(yàn)著眼于長(zhǎng)期使用CCB與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，特別是針對(duì)使用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10年且目前仍在使用的人群。在對(duì)CCB使用與乳腺癌關(guān)系進(jìn)行探索的既往研究中，納入觀察的受試者使用CCB的時(shí)間至少為5年且目前仍在使用，但均未發(fā)現(xiàn)有癌癥風(fēng)險(xiǎn)的增加。在這項(xiàng)研究中，至少10年的時(shí)間（即使算不上太長(zhǎng)也已足夠）里共發(fā)現(xiàn)27例侵襲性導(dǎo)管癌，以及31例侵襲性小葉癌。

　　研究發(fā)現(xiàn)，乳腺導(dǎo)管癌和小葉癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為2.4倍和2.6倍，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。盡管風(fēng)險(xiǎn)值隨著使用時(shí)間呈現(xiàn)明顯的趨勢(shì)，但使用5至9.9年的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增加。雖然很少有使用者可評(píng)估確切的使用年限，但仍可得知曾經(jīng)使用者（診斷前或接受評(píng)估前至少6個(gè)月不再使用CCBs）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大約為1.0。這些研究發(fā)現(xiàn)二氫吡啶及非二氫吡啶CCBs，長(zhǎng)效CCBs和短效CCBs與雌激素受體陽性和雌激素受體陰性癌癥的效應(yīng)相似。

　　鑒于這些結(jié)果，研究者提出一個(gè)疑問：一個(gè)患者可以不間斷地服用CCBs長(zhǎng)達(dá)9.9年嗎？答案是no，這是因?yàn)樯鲜鰯?shù)據(jù)都來源于一項(xiàng)觀察性研究，不能證明因果關(guān)系，更不足以改變臨床實(shí)踐。那么這些結(jié)果的說服力會(huì)因?yàn)橛^察性研究與生俱來的隨機(jī)噪音而大打折扣嗎？答案同樣是no，這是因?yàn)閬碓从诖_定病例的數(shù)據(jù)使得長(zhǎng)期使用CCB藥物增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的假說具有了值得進(jìn)一步探討的意義。數(shù)據(jù)因一流的研究而具頗具說服力：這是一項(xiàng)基于人群的大型研究，從西雅圖SEER監(jiān)測(cè)體系篩選病例，病例反應(yīng)率高(80%)，并對(duì)研究受試者采用最佳用藥實(shí)踐。

　　對(duì)照的選擇方法（隨機(jī)-數(shù)字化產(chǎn)生）和對(duì)照反應(yīng)率(69%)易受到批評(píng)，這在病例對(duì)照研究中真實(shí)存在，對(duì)照和病例在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和健康相關(guān)特征方面非常相似，這增加了對(duì)照組存在的合理性。該研究的數(shù)據(jù)分析工作異常出色，為上述發(fā)現(xiàn)作出了多種解釋。觀察性研究中關(guān)于藥物使用與癌癥風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的偏倚產(chǎn)生的重要潛在原因是指征混淆。

　　在這項(xiàng)研究中，指征混淆可能意味著觀察到的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加并非緣于CCBs本身的活性，而是緣于作為CCBs使用原因的指征（通常為高血壓，也不排除其它）。文章的作者通過對(duì)報(bào)道有高血壓史的婦女作詳細(xì)分析從而避免典型病例的指征混淆；這一分析使得長(zhǎng)期CCB不間斷使用造成風(fēng)險(xiǎn)增加的人群排除了由指征造成的干擾。

　　病例對(duì)照研究中的藥物使用情況通過患者自我報(bào)告加以確定，在該項(xiàng)研究中同樣因回憶偏倚的存在而受到質(zhì)疑，而且病例和對(duì)照者回憶藥物使用情況的精確度不一樣。如果研究中對(duì)這種回憶偏倚加以適當(dāng)處理，那么應(yīng)該能看到所有抗高血壓藥物類型的風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)增加。然而，作者并未觀察到持續(xù)使用利尿劑、β-阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等人群相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的增加，并發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期血管緊張素II拮抗劑使用者的風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)了不明顯的下降。這一效應(yīng)的特異性從某種程度上抵消了對(duì)照組一些未知的選擇性偏倚，也有望用于所有類型的抗高血壓藥物，而非僅限于CCBs。

　　所有非隨機(jī)試驗(yàn)與生俱來的未知混雜因素所帶來的潛在偏倚在本研究中也有存在。然而，在不存在不容忽視的未知混雜因素的前提下，CCB使用本身增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的假說需要引起人們的重視。

　　總之，該項(xiàng)研究提供了確鑿的證據(jù)，支持長(zhǎng)期使用CCB增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的假說。如果這項(xiàng)結(jié)論得到證實(shí)，那么它將產(chǎn)生顯著的臨床和公共健康意義。2009年，鈣離子通道阻滯劑是美國(guó)第九類最常見的處方藥，在超過9000萬處方中都可見到，同時(shí)乳腺癌是女性最常見的癌癥。乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加2至3倍的發(fā)現(xiàn)在本研究中得到證實(shí)，長(zhǎng)期使用CCB藥物可能在影響乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的主要可改變因素中占據(jù)相當(dāng)?shù)牡匚弧?/p>

　　因此努力去驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)就顯得非常重要。在GeneralPracticeResearchDatabase數(shù)據(jù)庫及其他數(shù)據(jù)庫中，CCB長(zhǎng)期使用者的人口學(xué)因素、癌癥、及處方藥信息都將逐步積累，正在進(jìn)行中的隊(duì)列研究也正在收集這些相關(guān)信息。要想更精確地評(píng)估這些效應(yīng)，可能需要更大更多的數(shù)據(jù)庫信息。一般基于人群的觀察性研究可甄別出長(zhǎng)期藥物服用的稀有不良反應(yīng)，而隨機(jī)臨床試驗(yàn)對(duì)此無能為力。藥物使用的后程監(jiān)測(cè)相關(guān)的觀察性研究具有重要的公共健康意義，現(xiàn)在也應(yīng)應(yīng)用于CCB長(zhǎng)期服用與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)問題的探索。