研究要點：

　　吉西他濱需要在轉(zhuǎn)錄蛋白的幫助下才能進入細胞膜，人平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體1(hENT1)蛋白低表達的胰腺導(dǎo)管腺癌患者可能出現(xiàn)吉西他濱耐藥；

　　CO-101通過脂類共價結(jié)合吉西他濱的合理設(shè)計使藥物得以不依賴hENT1進入細胞，從而克服吉西他濱耐藥性；

　　該前瞻性研究顯示，在mPDAC和hENT1低表達的腫瘤患者人群中，CO-101的治療效果不優(yōu)于吉西他濱。

　　吉西他濱需要在轉(zhuǎn)錄蛋白的幫助下進入細胞膜，胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)低劑量表達人平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體1(humanequilibrativenucleosidetransporter1，hENT1)可能導(dǎo)致吉西他濱耐藥。CO-101通過脂類結(jié)合吉西他濱的合理設(shè)計使藥物得以不依賴hENT1進入細胞。日前，美國新澤西州癌癥研究院的ElizabethPoplin博士等研究者進行了一項隨機對照臨床試驗，旨在在低表達hENT1的轉(zhuǎn)移性PDAC(mPDAC)患者人群中觀察CO-101較吉西他濱是否可以改善患者生存。這項研究也驗證了一項假設(shè)即吉西他濱用于高表達hENT1的mPDAC腫瘤患者較低表達患者更為有效。他們的論文發(fā)表于國際權(quán)威雜志JCO2013年11月份最新一期在線版上。

　　對流動樣本進行盲法hENT1評估后，研究人員將患者隨機分組為CO-101組或吉西他濱組。研究利用免疫組織化學(xué)方法檢測腫瘤hENT。利用輔助試驗的初始PDAC樣本定義hENT臨界值，并基于此高/低臨界值對患者人群分層。試驗的主要終點事件為在hENT1低表達患者亞群的總體生存(OS)。

　　結(jié)果顯示，共有367例患者入組，358例(97.5%)檢測了hENT1的表達狀態(tài)，其中232例(64.8%)hENT1低表達。低表達hENT1亞組人群和總治療患者人群的OS值無明顯差異，危險比(HRs)分別為0.994(95%CI,0.746-1.326)和1.072(95%CI,0.856-1.344)，兩組毒性反應(yīng)相似。吉西他濱治療組，高表達和低表達hENT1亞組之間生存無明顯差異。

　　研究得出如下結(jié)論：在mPDAC和低表達hENT1的腫瘤患者人群中，CO-101的治療效果不優(yōu)于吉西他濱，轉(zhuǎn)移性腫瘤患者hENT1表達水平不能預(yù)測吉西他濱療效。

　　研究背景：

　　吉西他濱是一種在實體腫瘤包括胰腺導(dǎo)管癌(PDAC)中有活性的核苷類似物。接受吉西他濱治療的未切除晚期PDAC患者人群的平均總生存期(OS)為6個月。盡管有回顧性研究鑒定出若干標(biāo)志物，然而迄今還未發(fā)現(xiàn)一種生物標(biāo)志物能可靠地預(yù)測PDAC患者經(jīng)吉西他濱治療后的OS值。其中人平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體1(hENT1)蛋白或起著重要作用。

　　吉西他濱屬親水性物質(zhì)，須借助轉(zhuǎn)運蛋白才能穿越細胞膜，有證據(jù)表明低水平的核苷轉(zhuǎn)運蛋白預(yù)示著細胞攝入功能受到抑制，因而會影響到吉西他濱的治療效果。在平衡型核苷轉(zhuǎn)移蛋白家族中，hENT1因其與吉西他濱的高親和性和轉(zhuǎn)運能力而被認為是主要的吉西他濱轉(zhuǎn)運子。因此，當(dāng)給藥后循環(huán)系統(tǒng)中短暫出現(xiàn)高血漿濃度的吉西他濱時，hENT1不會飽和。

　　隨機放療腫瘤研究組(RTOG)9704吉西他濱VS.氟尿嘧啶輔助治療PDAC研究中針對原發(fā)腫瘤樣本進行的回顧性分析結(jié)論支持hENT1具有作為生物標(biāo)志物預(yù)測吉西他濱治療敏感性的潛在功能，最近針對可切除胰腺癌患者的歐洲輔助化療試驗的結(jié)果同樣支持上述結(jié)論。

　　在大約200例原發(fā)腫瘤切除樣本中進行的hENT1表達分析結(jié)果顯示，hENT1表達與吉西他濱經(jīng)治患者的OS值存在相關(guān)性，但在FU經(jīng)治患者中并發(fā)現(xiàn)上述相關(guān)。這項結(jié)果提示，腫瘤hENT1表達是一種潛在的吉西他濱治療敏感性標(biāo)志物，但并不是切除后的PDAC患者的預(yù)后因子。在晚期PDAC患者人群中，若干規(guī)模更小的回顧性分析證實hENT1表達水平與吉西他濱經(jīng)治患者的結(jié)局有相似的相關(guān)性。

　　CO-101（又名CP-4126）由一分子吉西他濱共價結(jié)合一分子酯組成。其分子組成中的反油酸賦予了CO-101不依賴核苷轉(zhuǎn)運蛋白（包括hENT1）獨立進入細胞的功能。該項研究的主要目的在于前瞻性探索CO-101較吉西他濱是否可延長未切除轉(zhuǎn)移性PDAC(mPDAC)患者和腫瘤低表達hENT1患者的生存。