丙型肝炎病毒(HCV)感染的治療領(lǐng)域正迅速變化。直到最近，HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)療法仍是聯(lián)用聚乙二醇化干擾素和利巴韋林。我們對(duì)HCV基礎(chǔ)生物學(xué)理解的加深，曾使得我們致力于確定參與病毒復(fù)制的特異性蛋白。這些蛋白能被蛋白酶和多聚酶的抑制劑靶向攻擊。

　　兩年前，蛋白酶抑制劑，如telaprevir和boceprevir等的出現(xiàn)深刻地影響了這個(gè)領(lǐng)域。這些藥物提高了治愈的可能性，但也帶來(lái)了其固有的局限性。除了對(duì)基因1型HCV具抗病毒活性外，蛋白酶抑制劑并不能抑制其他基因型HCV的活性，也就是說(shuō)，它至少讓另五個(gè)基因型逍遙法外。而且蛋白酶抑制劑能促使抗藥性的產(chǎn)生，而這意味著治療失敗，蛋白酶抑制劑還與其他藥物存在多重藥動(dòng)學(xué)相互作用。最后，蛋白酶抑制劑需要和聚乙二醇化干擾素及利巴韋林一起服用，這兩個(gè)藥物的很多副作用已是公認(rèn)的，加服telaprevir或boceprevir可加重其副作用。

　　治療HCV感染的臨床醫(yī)生已經(jīng)知道這一點(diǎn)，并意識(shí)到應(yīng)把處理不良事件作為患者治愈不可缺少的組成部分，但是把蛋白酶抑制劑納入治療的備選方案使復(fù)雜性又添一重。不錯(cuò)，當(dāng)前干擾素療法面臨的主要挑戰(zhàn)是合理管控副作用。醫(yī)患雙方期待的是毒性較小的治療方案。

　　現(xiàn)在有兩組學(xué)者（Jacobson等和Lawitz等）在本刊指出，改變就要發(fā)生。他們描述了一種新的多聚酶抑制劑sofosbuvir在四項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性系列研究中的應(yīng)用，這些研究針對(duì)的就是HCV感染患者。在三項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)——FISSION、POSITRON和FUSION中，學(xué)者們聚焦于日常臨床實(shí)踐中較為常見的基因2型和基因3型HCV感染患者，包括了先前從未接受過(guò)治療的患者、不愿接受干擾素即無(wú)法承受其副作用的患者和對(duì)先前的療法無(wú)應(yīng)答的患者。這些研究都有一個(gè)相似的終點(diǎn)：治療后12周時(shí)仍維持病毒學(xué)應(yīng)答。此外，在單組開放標(biāo)記的NEUTRINO中，學(xué)者們研究在基因1、4、5或6型HCV感染患者中采用基于sofosbuvir的方案。

　　FISSION研究考察了sofosbuvir聯(lián)合利巴韋林治療12周的療效，與標(biāo)準(zhǔn)療法——聚乙二醇干擾素alfa-2a加利巴韋林24周進(jìn)行了比較。標(biāo)準(zhǔn)療法在78%的基因2型感染患者和63%的基因3型感染患者中是成功的，相比之下，基于sofosbuvir的方案成功率分別是97%和56%。

　　POSITRON研究的參試對(duì)象是被認(rèn)為不適宜含干擾素療法的患者，以安慰劑為對(duì)照，評(píng)價(jià)了sofosbuvir加利巴韋林12周的療效。不適宜的主要理由是預(yù)先存在精神疾?。?7%）或自身免疫疾?。?9%）。對(duì)照組患者無(wú)一人實(shí)現(xiàn)終點(diǎn)，但93%的基因2型感染患者和61%的基因3型感染患者對(duì)sofosbuvir加利巴韋林有持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。

　　FUSION研究針對(duì)的是對(duì)以干擾素為基礎(chǔ)的療法無(wú)持續(xù)應(yīng)答的患者，它比較了sofosbuvir加利巴韋林的12周方案和16周方案。延長(zhǎng)四周確實(shí)可得到不一樣的效果，基因2型感染患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率從86%增加到94%，基因3型感染患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率從30%增加到62%。

　　最后，研究者們獲得了sofosbuvir對(duì)所有HCV基因型的療效證據(jù)。NEUTRINO研究中，治療方案為sofosbuvir聯(lián)合聚乙二醇化干擾素及利巴韋林12周，研究結(jié)果是基因1型、4型、5型或6型感染患者的合并持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)90%。

　　HCV感染治療藥的研發(fā)速度是前所未有的。在發(fā)現(xiàn)sofosbuvir這個(gè)化合物的文獻(xiàn)發(fā)表后僅僅3年，sofosbuvir的臨床數(shù)據(jù)就公之于眾了。雖然本文討論的四項(xiàng)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)令人鼓舞，但是這些試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可能有硬傷，因?yàn)槊鎸?duì)這塊市場(chǎng)，制藥公司的競(jìng)爭(zhēng)非常激烈。在循證醫(yī)學(xué)研究中，隨機(jī)臨床試驗(yàn)優(yōu)于開放標(biāo)記研究。然而本文討論的四項(xiàng)研究中，只有三項(xiàng)是隨機(jī)試驗(yàn)，而且只有一項(xiàng)是安慰劑對(duì)照的。此外，這些試驗(yàn)中，sofosbuvir的結(jié)果與Gane等人早期研究該藥后報(bào)道的數(shù)據(jù)相比，還是有一定出入。在Gane等的研究中，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)100%。出現(xiàn)這一差距的原因之一可能是Gane等的研究設(shè)計(jì)不如本文所討論的研究設(shè)計(jì)那么縝密。而且還要注意，這四項(xiàng)研究的終點(diǎn)不同于Gane等設(shè)計(jì)的終點(diǎn)。FDA近來(lái)僅批準(zhǔn)以12周時(shí)（而不是先前批準(zhǔn)的24周）持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答作為HCV試驗(yàn)可接受的終點(diǎn)。

　　目前，對(duì)于接受干擾素療法的患者，我們側(cè)重于其副作用管理，因這些患者需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。在專業(yè)中心，一般由應(yīng)對(duì)干擾素毒副作用經(jīng)驗(yàn)老到的醫(yī)生操持治療，以至這些醫(yī)生被戲稱為“干擾素老手”。因?yàn)闆](méi)有干擾素療法的替代方案，我們正在突破某些患者（例如有精神病史者）的風(fēng)險(xiǎn)接受度底線。這些關(guān)于sofosbuvir的研究數(shù)據(jù)提示，重大而深刻的改變即將發(fā)生。但是，現(xiàn)在并不具備撤銷那些將干擾素用于再治療的專業(yè)中心的條件，因?yàn)槔晚f林仍是最成功的無(wú)干擾素治療方案的一部分。Gane等研究的數(shù)據(jù)提示，將利巴韋林排除在外可能會(huì)影響sofosbuvir的療效。當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)利巴韋林的使用與溶血性貧血關(guān)聯(lián)。這是一種需要密切關(guān)注的疾病，對(duì)于急需治療的患者如肝硬化患者尤其如此。即便如此，Jacobson等和Lawitz等的研究指出，sofosbuvir加利巴韋林的安全性是可以接受的，與標(biāo)準(zhǔn)療法相比，接受此方案的患者貧血和白細(xì)胞減少的發(fā)生率較低。不過(guò)話說(shuō)回來(lái)，還是要小心謹(jǐn)慎，因?yàn)楝F(xiàn)在缺少較大樣本總體的長(zhǎng)期數(shù)據(jù)。罕見但不可逆的不良事件仍可能隨著sofosbuvir的更廣泛應(yīng)用而出現(xiàn)。

　　從這些研究能得出什么結(jié)論呢？副作用發(fā)生率低、較短的療程和全基因型應(yīng)用性能仍是sofosbuvir-利巴韋林方案強(qiáng)有力的賣點(diǎn)，并將有可能從患者和醫(yī)生兩個(gè)方面降低HCV治療的門檻。下一步很可能是sofosbuvir與其他直接的抗病毒藥聯(lián)用以提高其藥效。“干擾素老手”就此謝幕退出嗎？我倒并不這么認(rèn)為，但確實(shí)是職業(yè)再教育的時(shí)候了。