“欲使其滅亡，必先使其瘋狂。”

這句話用在癌細胞身上，恐怕再適合不過了。

從本質(zhì)上講，癌癥就是一種基因病。當細胞內(nèi)的基因突變積累到一定程度之后，細胞要么走向衰老死亡，要么就走向癌變。

不過這些突變在賦予癌細胞不死和無限繁殖能力的同時，也給它們的毀滅埋下了伏筆。

這個毀滅伏筆的序曲在1922年。

那一年，在哥倫比亞大學摩爾根實驗室工作的遺傳學家CalvinBridges，在黑腹果蠅身上發(fā)現(xiàn)一種有趣的現(xiàn)象：當某兩個特定的基因同時突變失活時，會導致果蠅的死亡；而這兩個基因單獨任何一個突變失活，都不會給果蠅帶來致命的傷害[1]。

1946年，TheodosiusDobzhansky給這種現(xiàn)象取了個名字，它就是今天大名鼎鼎的“合成致死”效應[2]。

這個概念一沉寂就是51年。在考慮到癌細胞攜帶有大量基因突變之后，1997年，福瑞德·哈金森癌癥研究中心的StephenFriend敏銳地察覺到，這個“合成致死”的理念或許可以用到癌癥的治療中[3]。

在StephenFriend看來，正常細胞癌變是個異常的舉動。俗話說，“物極必反”，那我們干脆就讓異常來的更瘋狂吧。

這個想法很瘋狂，不過竟真的能讓癌細胞走向死亡。

2014年，全世界第一個按照“合成致死”理念設計的抗癌藥物PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制劑Olaparib，獲得FDA批準用于治療卵巢癌。隨后，在2016年和2017年，PARP抑制劑Rucaparib和Niraparib先后閃亮登場。

一種全新的抗癌手段崛地而起。

實際上，大部分細胞從正常走向癌變，并不是說它們的基因天生就不好，而是因為在生長的過程中，細胞的DNA會不斷遭受內(nèi)在和周遭各種不利因素的夾擊，例如，輻射、化學毒物、細胞自身有害代謝產(chǎn)物、DNA自己復制錯誤等，導致癌癥相關基因發(fā)生了突變，最終導致了癌癥[4]。

據(jù)估計，人體每個細胞每天產(chǎn)生的單鏈DNA損傷數(shù)約為10000個，如果把其他損傷也都算上的話這個數(shù)據(jù)又要翻10倍，變成10萬個[5]。

與DNA遭受的損傷相比，癌癥的發(fā)生風險就顯得微不足道了，這主要得益于人體精密、復雜而高效的DNA修復系統(tǒng)。

在DNA損傷中，最嚴重的損傷是單鏈斷裂和雙鏈斷裂，不過單鏈斷裂更常見。這些斷裂如果不能得到及時、準確的修復，會使基因組變得不穩(wěn)定，進而引起癌變，甚至直接導致細胞死亡。

為維持正常生理功能，細胞必須有多種DNA損傷發(fā)現(xiàn)和修復機制，使受損的DNA得到及時精確的修復。

對于單鏈斷裂而言，它的修復主要依賴于PARP，這個酶在人體內(nèi)有17種，它們雖然長得有些像，但功能卻不盡相同[6]。

目前的研究認為，DNA損傷修復依賴的PARPs主要包括PARP-1和PARP-2，它倆都能精準地識別DNA的傷口，并與DNA親密結合。只不過在修復DNA損傷的過程中，PARP-1發(fā)揮著90%以上的功能，PARP-2更像是個備胎[7]。

而對于雙鏈斷裂而言，它雖然少，但是情況更嚴重，如果不能及時修復，細胞的DNA就會變得不穩(wěn)定，細胞最終走向死亡。

所以雙鏈DNA斷裂有兩種主要的修復方式。一種是非同源末端連接（NHEJ）修復，它更像個緊急救火隊長，先不管修復的對不對，把斷掉的DNA連上再說。這種方法最主要的優(yōu)點是快，但是非常容易出錯，一旦出大問題，對細胞來說有可能就是毀滅性的打擊。

另外一種是同源重組（HR）修復途徑，參與這種修復方式的蛋白非常之多例如BRCA、ATM、RAD51等等，其中最為人所熟知的是BRCA蛋白。這種修復方式像外科手術，是一種高保真、無錯誤的修復方式。

對于癌細胞而言，既然它是基因突變導致的，那肯定是上述修復過程沒起作用，或者工作不到位造成的。

鑒于癌細胞也要維持自身基因組的穩(wěn)定性，因此，作為一個“理性”的癌細胞，它們肯定不會讓上述所有的DNA損傷修復機制全部癱瘓。不過為了保持進化的活力，部分修復方式失去功能是可能的。

這也就給了科學家們可乘之機。以DNA修復為靶點，把癌細胞這個DNA已經(jīng)出現(xiàn)大量突變的“破罐子”徹底搗毀。

2005年，“摔破”癌細胞這個“破罐子”的曙光初現(xiàn)。

兩個獨立研究團隊背靠背在頂級期刊《自然》發(fā)表重要研究成果，首次證實PARP抑制劑與BRCA1或BRCA2突變之間存在“合成致死”的相互作用[8，9]。

合成致死治療癌癥的大門打開了。

結合前面介紹的DNA修復機制，你會發(fā)現(xiàn)PARP與BRCA是一對合成致死冤家這事兒并不難理解。癌細胞的DNA再混亂，它們也還是需要維持自身基因組的穩(wěn)定。

如果負責雙鏈斷裂修復的BRCA突變失活了，我們再把管單鏈斷裂的PARP抑制掉，癌細胞中每天出現(xiàn)的大量單鏈斷裂就會變成雙鏈斷裂，最終導致癌細胞死亡。

不過，這個合成致死的機制看似簡單，其實要設計一個優(yōu)秀的PARP抑制劑并沒有那么簡單。

要把這個事情說清楚，我們還得從PARP修復單鏈DNA斷裂的過程說起。

在細胞內(nèi)，一旦PARP發(fā)現(xiàn)DNA上存在單鏈斷裂的缺口，就會立即結合上去，這種結合會激活PARP的催化活性。

此時，游蕩在PARP周圍的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+，這個物質(zhì)最近非?；?，抗衰老、抗癌都有它的份兒）會立即與PARP的活性位點結合，結合后的復合體會把周圍參與DNA修復效應子統(tǒng)統(tǒng)拉過來，填補上DNA斷開的缺口。于此同時，染色質(zhì)也會變得松弛，PARP復合體就順利從損傷缺口脫離下來，回到之前的失活狀態(tài)待命[10]。

在這個修復的過程中，NAD+與PARP的結合，就是那個關鍵的點。

實際上，早在30年前，小分子煙酰胺類似物就被證明可以競爭性抑制這個過程，并增強DNA損傷劑硫酸二甲酯的細胞毒性[11-13]。

目前在臨床中使用的所有PARP抑制劑，都有一個與NAD+競爭結合PARP的煙酰胺部分，因此它們抑制PARP催化活性的能力是類似的；然而，由于不同的抑制劑結構存在較大差異，它們對不同PARP家族成員的選擇性存在一定的差異[14]。

就拿已經(jīng)獲得FDA批準的三個PARP抑制劑而言，有研究表明，與Olaparib和Rucaparib相比，Niraparib只選擇性抑制PARP-1和PARP-2的活性，不抑制PARP-3的活性[15，16]。

可別小看了這個差異，畢竟科學家對PARP-3的認知還不夠。

雖然從結構上看，PARP-3與PARP-1也長得很像，但PARP-3在組織分布、生物學功能方面，與PARP-1卻表現(xiàn)出很大的不同[17]。

除此之外，之前還有研究表明，當PARP-1表達被抑制之后，PARP-2的表達會代償性地增加，以頂替PARP-1的職能；但PARP-3卻不會在PARP-1和PARP-2表達被抑制后代償性增加[17-19]。

而且也有研究表明，特異性抑制PARP-1和PARP-2，但不抑制PARP-3，就能讓腫瘤消退[20]。

這些似乎都表明PARP-3有其獨特的生物學功能。

由此可見，PARP抑制劑抑制PARP-3的活性，可能不僅沒有抗癌效果，而且可能還有意想不到的副作用。

在研究PARP抑制劑的過程中，科學家們還發(fā)現(xiàn)了一個很奇怪的現(xiàn)象。

PARP抑制劑對癌細胞的殺傷力大于敲除PARP基因本身[21，22]，這意味著PARP抑制劑的抗癌效果不僅僅在于抑制PARP的活性，背后可能還有其他的原因。

后來科學家發(fā)現(xiàn)，這個現(xiàn)象要歸結于PARP抑制劑對PARP的“誘捕”作用[21，22]。

所謂“誘捕”作用，說的是PARP抑制劑競爭性結合到PARP酶上之后，會導致與受損DNA結合的PARP-1和PARP-2被困在DNA上下不來了，同時直接造成其他的DNA修復蛋白也結合不上來了。后果是，DNA斷裂不僅不能被修復，而且還從單鏈斷裂變成雙鏈斷裂，最終導致細胞死亡[23]。

實際上，科學家已經(jīng)認識到，“誘捕”PARP并把它“釘”在DNA上，才是PARP抑制劑消滅癌細胞的最大殺器[18，21]。因此，在比較單一PARP抑制劑抗癌活性時，必須基于其捕獲效力。

從這個角度看，目前已經(jīng)獲FDA批準的三款PARP抑制劑捕獲PARP的能力依次為：Niraparib>Olaparib=Rucaparib[21，22，24]。

它們捕獲能力之間的這種差異，也反映在了抗癌效果上。

可能你已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了，上面介紹的都是PARP抑制劑與BRCA突變之間的協(xié)同致死作用，但是以BRCA為代表的同源重組通路并非只有BRCA這一條路，對于BRCA基因沒有突變的癌細胞，PARP抑制劑是不是也有效果呢？

其實，2005年的研究就已經(jīng)表明：PARP抑制劑對于BRCA沒有突變的癌細胞也有殺傷力。

只不過與攜帶BRCA突變的癌細胞相比，BRCA沒有突變的癌細胞對PARP抑制劑的敏感性差了近1000倍[9]。

這也就意味著，對于那些BRCA基因沒有突變的腫瘤，在使用PARP抑制劑治療時，需要更高的藥物暴露，才能到達與BRCA突變的腫瘤同樣的效果。

對于這種情況而言，哪種PARP抑制劑的效果好，就要看每種藥物藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律的數(shù)據(jù)。

從上面的表格不難看出，Niraparib的藥代學數(shù)據(jù)有一定的優(yōu)勢，它的高溶解和滲透性，讓它有個非常高的生物利用度，這會讓它更容易抵達腫瘤；長達36個小時的半衰期，大大降低了給藥的頻率，一天一次肯定比一天兩次更方便。

此外，CYP3A是個被盯上概率比較高的靶點，目前有不少的藥物的作用就是抑制它的活性，還有一些藥物會誘導CYP3A的表達，這都會影響以CYP3A為代謝酶的藥物的使用；而以羧酸酯酶為代謝酶的Niraparib基本不需要考慮藥物之間的相互作用。

再加上其在PARP酶捕獲上的優(yōu)勢。使得Niraparib不僅在BRCA野生型/HRD陽性的卵巢癌PDX模型中顯示出更強的抗腫瘤活性；而且在BRCA野生型/HRD陰性的卵巢癌PDX模型中也表現(xiàn)出更強的抗腫瘤活性[25]。

正是基于以上優(yōu)秀的臨床前數(shù)據(jù)，以及后來開展的臨床研究。在2017年，Niraparib獲得FDA的上市批準，成為全球第一個適用于所有鉑敏感、復發(fā)卵巢癌患者，無論其BRCA基因是否突變的PARP抑制劑。

這也就意味著，在使用Niraparib之前不需進行BRCA或其它生物標志物檢測，這顯然能讓更多卵巢癌患者獲益。

當然，我們對于PARP抑制劑的認知還剛剛起步，它應該還有很多未知的技能等著我們?nèi)グl(fā)現(xiàn)。

例如最近德州大學MD安德森癌癥中心的研究團隊發(fā)現(xiàn)，抑制腫瘤細胞的PARP修復通路，竟然可以觸發(fā)STING免疫通路，進而募集殺傷性T細胞進入腫瘤[26]。

抑制PARP激活免疫通路的機制

這個研究暗示，PARP抑制劑聯(lián)合免疫檢查點抑制劑將大有可為。

PARP抑制劑的未來，可期。