大吃貨國(guó)的節(jié)日，總歸跟吃有關(guān)，臘八的臘八粥、小年的糖瓜、過(guò)年時(shí)的餃子，更別說(shuō)直接拿食物命名的“元宵節(jié)”、“粽子節(jié)”、“月餅節(jié)”了。這些節(jié)日食品里，高脂肪的還真不少，一不小心就把血脂吃高了。

應(yīng)對(duì)高血脂，除了控制飲食、增加運(yùn)動(dòng)和能量消耗外，以他汀類(lèi)為代表的降血脂藥物也是十分重要的。

然而，近日蘇黎世理工學(xué)院的MiroslavBalaz和ChristianWolfrum等研究發(fā)現(xiàn)，廣泛使用的他汀類(lèi)降血脂藥，卻會(huì)減少幫助我們抵抗糖尿病的棕色脂肪，還會(huì)阻止白色脂肪的棕色化。這或許解釋了為什么他汀類(lèi)藥物會(huì)增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究發(fā)表在CellMetabolism上[1]。

大家都知道，人體內(nèi)的脂肪有白色脂肪和棕色脂肪兩種。其中棕色脂肪可以在寒冷時(shí)激活，消耗能量給身體供暖。而一些特定部位的白色脂肪，也可以在一定條件下轉(zhuǎn)化成類(lèi)似棕色脂肪的米色脂肪，幫助消耗能量產(chǎn)熱[2]。

雖說(shuō)我們現(xiàn)在有了空調(diào)暖氣，幾乎用不著靠棕色脂肪來(lái)取暖。但它消耗能量的作用，對(duì)于普遍能量過(guò)剩的現(xiàn)代人卻是極好的，可以幫助人們消耗多余的熱量，避免肥胖和胰島素抵抗[3]。甚至有人把過(guò)去20年來(lái)，糖尿病發(fā)病的增多，歸咎于全球氣候變暖造成的棕色脂肪活動(dòng)減少[4]。

不過(guò)要想通過(guò)激活棕色脂肪幫助減肥，光挨凍可就不夠了。胖子們的棕色脂肪，對(duì)寒冷的刺激不敏感。要是沒(méi)激活棕色脂肪，反倒凍感冒了，那可就得不償失了。還是先研究下棕色脂肪的激活機(jī)制吧。

MiroslavBalaz和ChristianWolfrum對(duì)棕色脂肪組織進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)棕色脂肪中，除了解偶聯(lián)蛋白UCP1等棕色脂肪的標(biāo)志物外，甲羥戊二酰輔酶A合成酶2（HMGCS2）的表達(dá)量也相當(dāng)?shù)母?。而敲除HMGCS2的棕色脂肪細(xì)胞，UCP1水平和產(chǎn)熱能力都大幅下降了。

HMGCS2是甲羥戊二酸代謝通路上的一個(gè)酶，而廣泛使用的他汀類(lèi)降脂藥，正是這條代謝通路的抑制劑。他汀會(huì)不會(huì)也能抑制棕色脂肪的功能？

試驗(yàn)結(jié)果確如研究人員所想的那樣，10μM的濃度下，所有的他汀類(lèi)藥物，都能顯著降低棕色脂肪中的UCP1水平，其中辛伐他汀和氟伐他汀的效果最好，僅需1μM的濃度就能顯著降低UCP1水平。

而異丙腎上腺素刺激棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱的作用，以及羅格列酮促進(jìn)白色脂肪棕色化的作用，也都會(huì)被辛伐他汀抑制。

在小鼠中，每日口服10mg/kg的辛伐他汀或者氟伐他汀，都會(huì)讓棕色脂肪和白色脂肪中，甲羥戊二酸下游產(chǎn)物的生產(chǎn)減少，冷誘導(dǎo)的白色脂肪棕色化也被抑制了。

進(jìn)一步，研究人員回顧了蘇黎世大學(xué)醫(yī)院中，2789人的PETCT檢查結(jié)果。沒(méi)有服用他汀類(lèi)藥物的2272人中，有124人（5.5%）能檢測(cè)到活躍的棕色脂肪，而服用他汀的517人里，只有7人（1.4%）能檢測(cè)到活躍的棕色脂肪，足足差了3倍。排除了性別、年齡和BMI的影響后，使用他汀類(lèi)藥物依然與棕色脂肪不活躍顯著相關(guān)。

不過(guò)回顧性分析相對(duì)不靠譜，也不能說(shuō)明因果關(guān)系。研究人員接下來(lái)又招募了16名誘導(dǎo)出了活躍的棕色脂肪組織的健康男性志愿者，讓他們口服80mg/天的氟伐他汀14天。

在試驗(yàn)前后，研究人員對(duì)他們的棕色脂肪組織進(jìn)行了活檢，發(fā)現(xiàn)口服14天的氟伐他汀后，棕色脂肪標(biāo)志物UCP1、CIDEA、CPT1B和ELOVL3的表達(dá)水平都顯著下降了。

隨后進(jìn)一步的機(jī)制研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，是甲羥丙二酸的下游產(chǎn)物香葉基香葉基焦磷酸（GGPP）對(duì)小GTP酶的異戊二烯化，促進(jìn)了棕色脂肪的激活和白色脂肪的棕色化。而敲除了催化這一過(guò)程的酶GGTase的小鼠，在高脂飲食后，相比正常小鼠，體重增加的更多，糖耐量也下降了。

在以往的流行病學(xué)研究中，也確實(shí)發(fā)現(xiàn)了服用他汀類(lèi)藥物，與體重和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的略微增加有關(guān)[5]。

對(duì)此，論文作者Wolfrum表示：“他汀的這兩種作用，抑制棕色脂肪和輕微增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，很有可能是有關(guān)的。”

但同時(shí)Wolfrum也強(qiáng)調(diào)，即使確實(shí)存在這樣的因果關(guān)系，也沒(méi)有理由去妖魔化他汀類(lèi)藥物：“我們還必須考慮到他汀類(lèi)藥物對(duì)于預(yù)防心血管疾病極其重要。它拯救了數(shù)百萬(wàn)人的生命，醫(yī)生有充足的理由開(kāi)這些藥。”

此外，研究人員也希望能夠通過(guò)研究中發(fā)現(xiàn)的脂肪棕色化通路，利用小GTP酶，促進(jìn)白色脂肪棕色化，以治療肥胖和糖尿病。