熟悉癌癥的人恐怕沒(méi)有人沒(méi)聽(tīng)說(shuō)過(guò)p53基因了。它是與癌癥聯(lián)系最緊密的基因，在所有人類(lèi)腫瘤中，超過(guò)50%都發(fā)生了p53突變。[1]

遺憾的是，現(xiàn)在我們卻對(duì)p53突變毫無(wú)辦法，目前還沒(méi)有一款針對(duì)這個(gè)突變的藥物獲批。

但是，功夫不負(fù)有心人，科學(xué)家終究還是在p53基因的下游找到了對(duì)付它的辦法。

最近，哥倫比亞大學(xué)的CarolPrives教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)，找到了一條由p53基因控制的信號(hào)通路——甲羥戊酸途徑。當(dāng)p53基因發(fā)生突變而功能缺失時(shí)，甲羥戊酸途徑便會(huì)失去控制了，會(huì)增加肝癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

而科學(xué)家還驚喜的發(fā)現(xiàn)，目前一款被廣泛使用的降脂明星藥物——他汀，正是靶向這條甲羥戊酸途徑的，并且證實(shí)阿伐他汀治療癌癥確實(shí)有效。這項(xiàng)研究成果發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊《細(xì)胞》上。[2]

p53基因突變之所以與癌癥如此緊密，是因?yàn)樗墓δ軐?shí)在太重要了。

事實(shí)上，p53基因是人體的守護(hù)神，它具有引發(fā)細(xì)胞周期阻滯、DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡等過(guò)程的功能，這些過(guò)程是防止癌癥發(fā)生的重要手段。[3]

此外，p53基因在衰老、血管生成、自噬、代謝調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，這些過(guò)程也與癌癥有關(guān)。[3]

p53基因所參與的生物過(guò)程

而一旦這個(gè)守護(hù)神出了意外（突變），出現(xiàn)了功能缺失，那問(wèn)題就大了。

因?yàn)槭枪δ苋笔蛔?，現(xiàn)在還沒(méi)有很好的辦法來(lái)彌補(bǔ)其缺位。

既然針對(duì)p53突變本身不好下手，科學(xué)家就將目光轉(zhuǎn)向了p53基因所控制的下游。

2012年，CarolPrives教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Cell上的一項(xiàng)研究指出，在p53突變的乳腺癌細(xì)胞中，很多與甲羥戊酸途徑相關(guān)基因表達(dá)被上調(diào)了。[4]

2016年，NatureReviewsCancer上的一篇綜述詳細(xì)總結(jié)了甲羥戊酸途徑與腫瘤的關(guān)系，并指出激活這條通路可能可以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。[5]

而這條代謝途徑的主要產(chǎn)物就是甾醇類(lèi)物質(zhì)，如大家熟悉的膽固醇，以及非甾醇類(lèi)異戊二烯。

高膽固醇是引起高血脂的主要原因之一，會(huì)引發(fā)諸多心血管疾病。[6]

他汀是一種非常有效的降脂藥，它能抑制HMG輔酶A還原酶，能有效降低膽固醇的含量，減少心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。（他汀藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)有一段傳奇的故事）

而HMG輔酶A還原酶正是甲羥戊酸途徑的限速酶，也就是說(shuō)他汀是靶向甲羥戊酸途徑的！

而且，一直有報(bào)道指出，服用他汀藥物與多種癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，包括前列腺癌、腎癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和肺癌。[2]

這些證據(jù)顯示他汀可能確實(shí)有治療癌癥的效果，并且還與p53突變有關(guān)。但是若不能在機(jī)理上給予證明，那一切假設(shè)都是建立在沙灘之上。

p53突變與他汀的交匯點(diǎn)似乎在甲羥戊酸途徑上。

CarolPrives教授團(tuán)隊(duì)繼續(xù)探索了p53基因與甲羥戊酸途徑及腫瘤的關(guān)系。

她的團(tuán)隊(duì)先在細(xì)胞和小鼠體內(nèi)證明p53基因確實(shí)能抑制甲羥戊酸途徑。檢索腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)中也發(fā)現(xiàn)，p53功能缺失突變的腫瘤細(xì)胞中，甲羥戊酸途徑更加活躍。

在肝臟中，由甲羥戊酸途徑生產(chǎn)的膽固醇占到了人類(lèi)全身膽固醇的80%，而p53突變?cè)?a name='InnerLinkKeyWord' href='//www.hbyuguan.com/nrgbpd/' target='_blank'>肝細(xì)胞癌中非常普遍。

這可能暗示著p53突變與甲羥戊酸途徑及肝細(xì)胞癌有密切的關(guān)系。

于是，他們構(gòu)建了一個(gè)小鼠肝癌模型，證實(shí)p53確實(shí)能在早期抑制肝癌的發(fā)生，而在這個(gè)抑癌程序啟動(dòng)的過(guò)程中，甲羥戊酸途徑受到p53的嚴(yán)格控制。

當(dāng)p53失去功能時(shí)，肝癌被迅速誘發(fā)，而甲羥戊酸途徑也被明顯上調(diào)。

有意思的是，在p53突變的小鼠體內(nèi)，用其它方式抑制甲羥戊酸途徑，肝癌的發(fā)生便不再發(fā)生了。并且，用阿伐他汀治療小鼠，同樣也能明顯限制腫瘤的生長(zhǎng)！

這說(shuō)明p53突變引起的肝癌是甲羥戊酸途徑介導(dǎo)的，而甲羥戊酸途徑的去抑制對(duì)肝癌的發(fā)生來(lái)說(shuō)是必需的。

那p53是如何抑制甲羥戊酸途徑的呢？

研究人員通過(guò)qChip的技術(shù)，鑒定到一個(gè)叫SREBF-2的蛋白會(huì)受p53基因的影響。

這個(gè)SREBF-2蛋白是甲羥戊酸途徑的主要調(diào)節(jié)子，平時(shí)并不具有轉(zhuǎn)錄活性。只有當(dāng)SREBF-2蛋白感應(yīng)到信號(hào)，變成一個(gè)成熟的蛋白時(shí)，才具有活性，會(huì)啟動(dòng)甲羥戊酸途徑。

p53基因影響SREBF-2蛋白的方式就是阻止它變成熟。但是，科學(xué)家又發(fā)現(xiàn)P53蛋白與SREBF-2并不能直接作用，需要假“他人”之手。

這個(gè)“他人”就是膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1。p53基因會(huì)激活A(yù)BCA1基因的表達(dá)，而ABCA1蛋白便能阻止SREBP-2蛋白變成熟，進(jìn)而抑制甲羥戊酸途徑了。

他們?cè)诎┌Y數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢也發(fā)現(xiàn)，在p53突變的肝細(xì)胞癌中，ABCA1基因的表達(dá)水平低于正常水平。這說(shuō)明ABCA1基因很可能也是一個(gè)重要的抑癌基因。

當(dāng)敲除小鼠的ABCA1基因后，成熟的SREBF-2蛋白更多了，腫瘤的發(fā)生也更加迅速了。這證實(shí)了ABCA1基因的抑癌功能是確實(shí)是通過(guò)抑制SREBF-2蛋白來(lái)發(fā)揮的。

此外，在腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)還發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸腺癌和乳腺癌中，ABCA1基因的表達(dá)也是下調(diào)的。這表明這條腫瘤抑制機(jī)制可能是普遍存在的。

這個(gè)研究證實(shí)，p53基因能通過(guò)控制甲羥戊酸途徑來(lái)抑制癌癥的發(fā)生。在p53基因功能缺失的腫瘤中，抑制甲羥戊酸途徑的可以達(dá)到抗癌的效果。

這為科學(xué)家開(kāi)發(fā)專(zhuān)門(mén)針對(duì)甲羥戊酸途徑的抗腫瘤藥物提供了指導(dǎo)，考慮到p53突變的普遍性，這個(gè)策略的前景可能非常廣闊。

而普遍使用的他汀類(lèi)藥物正是作用于這條途徑，這為他汀抗癌的作用做出了強(qiáng)有力的證明。

作者指出，p53突變可能可以作為使用他汀類(lèi)藥物的生物標(biāo)志，用于其他癌癥的治療。

讓我們期待后面的研究。