萬惡的癌細(xì)胞被逆轉(zhuǎn)為了正常細(xì)胞！

厲不厲害？

這么厲害的研究成果來自第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院王紅陽院士和丁勁教授的研究團(tuán)隊，通過細(xì)胞重編程技術(shù)，成功地在體內(nèi)將肝癌細(xì)胞逆轉(zhuǎn)為肝細(xì)胞樣細(xì)胞（reprogrammedhepatocytes，rHeps）。rHeps不僅逆轉(zhuǎn)了癌細(xì)胞過度增殖等惡性表型，恢復(fù)了分泌白蛋白（ALB）、合成糖原、藥物代謝等肝細(xì)胞特異性功能，還能夠在肝功能衰竭小鼠模型中重建肝小葉、恢復(fù)肝功能。相關(guān)文章發(fā)表在《細(xì)胞研究》上[1]。

這項研究的成功完全擴(kuò)展了現(xiàn)今對細(xì)胞重編程的認(rèn)識，為癌癥治療提供了一條新的途徑。

肝細(xì)胞核因子（HNF）是肝細(xì)胞特異性表達(dá)的一類轉(zhuǎn)錄因子，在肝細(xì)胞分化和維持肝功能中發(fā)揮著重要作用[2]。2011年，來自中國科學(xué)院上海生命科學(xué)院上海生化和細(xì)胞研究所的惠利健研究員，成功地利用肝細(xì)胞核因子將小鼠成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)為功能性肝細(xì)胞樣細(xì)胞（iHeps）[3]，為細(xì)胞重編程在醫(yī)療上的應(yīng)用提供了更廣闊的前景。

既然可以通過表達(dá)肝細(xì)胞核因子將成纖維細(xì)胞重編程為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，那么是不是也能夠?qū)⒏伟┘?xì)胞誘導(dǎo)為正常的肝細(xì)胞？

科學(xué)發(fā)展總是需要天馬行空的腦洞，還有小心謹(jǐn)慎的實驗驗證。

在肝癌患者中，某些肝細(xì)胞核因子水平低于健康人群，水平發(fā)生變化的這幾種核因子種類排列組合的方式挺多：HNF1A、HNF4A、FOXA3三種核因子水平或獨自降低、或兩兩組合地降低，還有50%的患者三種核因子水平都降低了。在之前的研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞核因子HNF4A的高表達(dá)可以抑制肝癌細(xì)胞的增殖[4]。于是，HNF1A、HNF4A和FOXA3這三種肝細(xì)胞核因子就被“盯上了”。

在這次的研究中，研究人員利用腺病毒載體將HNF1A、HNF4A和FOXA3三種肝細(xì)胞核因子導(dǎo)入肝癌細(xì)胞，感染率接近100%，肝細(xì)胞的標(biāo)志性基因表達(dá)水平逐漸升高，在7天的時間里，被重編程的肝癌細(xì)胞（rHeps）逐漸變得扁平，表現(xiàn)出明顯的肝細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點。

令人欣慰的是，rHeps可不是“表里不一”的壞家伙，不僅形態(tài)從腫瘤細(xì)胞變成了普通細(xì)胞，功能也發(fā)生了相應(yīng)的改變。

近一步的實驗結(jié)果顯示，rHeps的增殖速度明顯低于對照組細(xì)胞，遷移能力極低，腫瘤最嚇人的是什么？不就是它“無限增殖”還“移形換影”的超能力嘛！研究人員將rHeps接種于小鼠雙側(cè)背側(cè)，14天后，接種癌細(xì)胞的小鼠無可奈何地被腫瘤俘虜，而接種rHeps的小鼠直至第60天依然沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤生成。這就說明，邪惡的腫瘤表型已經(jīng)消失了！

優(yōu)秀的rHeps不僅脫離了癌細(xì)胞的惡性增殖表型，還可以行使一定的肝細(xì)胞特有功能。諸多肝細(xì)胞標(biāo)志性基因表達(dá)上升，糖原的儲存、乙?；兔芏戎鞍祝╝c-LDL）的攝取等肝細(xì)胞標(biāo)志性功能逐漸恢復(fù)。并且，細(xì)胞色素P450酶（CYP450）的水平顯著上升，CYP450可是肝臟解毒功能的重要參與者，其表達(dá)水平和藥物反應(yīng)在評價肝細(xì)胞藥物代謝能力上幾乎可以“一錘定音”。

但是，激動人心的結(jié)果還不止這些！

研究人員構(gòu)建了肝功能衰竭的小鼠模型，移植的肝細(xì)胞會在小鼠肝臟被破壞的區(qū)域聚集。對照組的小鼠被移植了肝癌細(xì)胞，毫無疑問地患上了癌癥。而移植了rHeps的小鼠不僅沒有出現(xiàn)腫瘤，甚至肝臟的完整性也遠(yuǎn)高于對照組！rHeps細(xì)胞可以順利地在小鼠體內(nèi)分裂繁殖，促進(jìn)肝板的形成和維持肝小葉的完整性，使肝臟可以正常工作。在停止肝功能衰竭的治療藥物之后，移植rHeps也顯著提高了小鼠的生存率。

當(dāng)然了，僅僅靠移植細(xì)胞是搞不定癌癥的，得看這三種核因子在體內(nèi)是不是也同樣能大展神威。研究人員將三種核因子導(dǎo)入肝癌模型小鼠，成功地實現(xiàn)了在小鼠體內(nèi)逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞，rHeps在小鼠肝臟內(nèi)廣泛分布，并且顯著提高了小鼠的生存率。

肝癌是全球第六大常見癌癥，死亡率在所有癌癥中高居第三。盡管相關(guān)的診斷和治療已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展，但是依然沒有辦法阻止肝癌奪走人類生命的腳步。通過外源表達(dá)三種肝細(xì)胞核因子，可以誘導(dǎo)內(nèi)源性核因子的表達(dá)，使重編程細(xì)胞表現(xiàn)出健康的肝細(xì)胞表型，甚至可恢復(fù)肝細(xì)胞的部分標(biāo)志性功能，這是首次實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的逆轉(zhuǎn)并建立正常的組織結(jié)構(gòu)和功能，是癌癥治療路上一條充滿了希望的新途徑！

或許，在之后的研究中，可以利用細(xì)胞重編程技術(shù)，將更多種類的實體瘤逆轉(zhuǎn)為正常細(xì)胞！肺癌細(xì)胞、腦癌細(xì)胞、乳腺癌細(xì)胞等等全部安排上！