歷史上最好吃的奇點(diǎn)糕曾經(jīng)說(shuō)過(guò)：一胖毀所有。

人一走上肥胖的道路，心血管疾病、2型糖尿病、癌癥們就開(kāi)始排隊(duì)等著上崗了……咦等等，之前不是有個(gè)研究說(shuō)肥胖癌癥患者（BMI≥30）反倒從免疫治療中獲益更多？這是咋回事？

今日《自然醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了一項(xiàng)來(lái)自加州大學(xué)戴維斯分校的研究成果[1]，研究者發(fā)現(xiàn)，肥胖原來(lái)會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞功能障礙，增殖減緩、分泌細(xì)胞因子水平降低，還會(huì)促進(jìn)PD-1表達(dá)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)！另一方面，也難怪肥胖條件下的T細(xì)胞對(duì)PD-1抑制劑更加敏感，表現(xiàn)出的抗腫瘤效果更好……

雙刃劍啊雙刃劍！

胖真就一無(wú)是處嗎？

和空有一身肉的奇點(diǎn)糕一樣，很多科學(xué)家也想給肥胖找點(diǎn)理由，比如心血管領(lǐng)域就長(zhǎng)久以來(lái)存在著“胖子活得長(zhǎng)”的“肥胖悖論”（錯(cuò)覺(jué)，我們扯過(guò)）。雖然不如前者有名，但癌癥領(lǐng)域也存在這樣的悖論。

要知道，肥胖其實(shí)是除了吸煙以外的最大癌癥風(fēng)險(xiǎn)因素，大約49%特定類(lèi)型的癌癥能賴(lài)到肥胖身上[2]，減肥手術(shù)還能逆轉(zhuǎn)風(fēng)險(xiǎn)[3]。

在這樣的前提下，要是肥胖患者治療效果不好還好說(shuō)，可是根據(jù)年初《柳葉刀·腫瘤學(xué)》發(fā)表的meta分析，BMI在30以上的肥胖群體比正常范圍內(nèi)的患者接受PD-1抑制劑治療效果要好得多，無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期都翻了一倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)則足足降了47%[8]！

這真是由不得人不多想，肥胖和癌癥之間到底有什么交易！

研究者首先對(duì)小鼠體內(nèi)的T細(xì)胞進(jìn)行了檢測(cè)。兩組小鼠分別接受10%脂肪的正常飲食和60%脂肪的高脂飲食（嗯后者很顯然會(huì)胖的），然后分別在6個(gè)月和12個(gè)月的時(shí)候檢測(cè)T細(xì)胞的組成和功能。

你猜咋的……胖子小鼠體內(nèi)T細(xì)胞功能變得弱弱的，增殖能力降了一大截不說(shuō)，分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子的能力也弱了許多，而且PD-1陽(yáng)性T細(xì)胞數(shù)量明顯增加了，與身材正常的小鼠相比足足有二倍！

研究者還在恒河猴和人類(lèi)志愿者中進(jìn)行了同樣的檢測(cè)，結(jié)果也很類(lèi)似。

既然T細(xì)胞變?nèi)趿?，這個(gè)環(huán)境應(yīng)該是更適合腫瘤生長(zhǎng)了。果然，在肥胖小鼠中，黑色素瘤和乳腺癌明顯生長(zhǎng)得更快。研究者做了進(jìn)一步分析之后，發(fā)現(xiàn)肥胖對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用還可以分為兩個(gè)部分[4]，肥胖的直接影響和免疫抑制的間接影響。

你想啊，肥胖的組織，那是多么“肥沃”的一片土地啊，檢測(cè)結(jié)果顯示肥胖小鼠腫瘤對(duì)葡萄糖的攝取增加，腫瘤組織的代謝活性更高，難怪長(zhǎng)得快。

肥胖對(duì)T細(xì)胞的打壓無(wú)疑也幫助腫瘤作惡。研究者發(fā)現(xiàn)Cpt1a基因在癌細(xì)胞和T細(xì)胞中表達(dá)都有上調(diào)，這個(gè)基因與脂肪酸代謝有關(guān)，之前有研究發(fā)現(xiàn)它是導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭的代謝因素之一[5]。另外，肥胖帶來(lái)的一些激素水平的變化，也能夠影響T細(xì)胞的功能。

所以說(shuō)PD-1到底是誰(shuí)召喚的來(lái)的？在諸多激素中，研究者瞄準(zhǔn)了瘦素，對(duì)，就是那個(gè)會(huì)告訴你吃夠了別吃了的小天使。那些肥胖的人類(lèi)志愿者血清瘦素水平有顯著的升高，而T細(xì)胞表達(dá)PD-1的水平也跟著升高了！

為了搞清瘦素和PD-1的關(guān)系，研究者分別準(zhǔn)備了敲除了瘦素/瘦素受體的小鼠，這些小鼠缺了瘦素不知何為飽，果然很容易長(zhǎng)胖，體重和那些高脂飲食的小鼠差不多，但它們PD-1的水平?jīng)]有升那么高，介于飲食長(zhǎng)胖小鼠和正?；虿慌中∈笾g。

研究者還進(jìn)行了體外測(cè)試，果然在添加了瘦素的條件下，T細(xì)胞能夠表達(dá)更多的PD-1，可見(jiàn)雖然瘦素并非PD-1表達(dá)的必要條件，但是卻是一大助力。

這些數(shù)據(jù)和臨床上的結(jié)果是很一致的。研究者調(diào)查了一組152名結(jié)直腸癌患者，其中肥胖患者體內(nèi)的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞明顯更少。

考慮到結(jié)直腸癌本身對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑就不敏感，研究者還調(diào)取了癌癥基因圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)中另一項(xiàng)251名黑色素瘤患者的數(shù)據(jù)，肥胖患者PD-1表達(dá)水平是正常BMI患者的1.57倍！在那些60歲以上的患者中，這個(gè)差距達(dá)到了3倍！

而且啊，除了PD-1以外，肥胖患者中Tim3、LAG3、TIGIT等等與癌癥有關(guān)的基因表達(dá)水平都有2-3倍的增加。

既然肥胖會(huì)增加PD-1表達(dá)，那么PD-1抑制劑對(duì)肥胖者更有效就很合理了，至少研究者在小鼠中進(jìn)行了相應(yīng)的治療之后發(fā)現(xiàn)，正常體型小鼠療效近乎于無(wú)，胖鼠則療效顯著，腫瘤縮小了很多，生存率也大大增加了。

這些胖小鼠腫瘤中的浸潤(rùn)T細(xì)胞數(shù)量明顯更多，CD8+/CD4+T細(xì)胞比值更高，細(xì)胞因子水平增加。研究者又做了腫瘤轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)，它們的轉(zhuǎn)移灶都更少。

那么我們是否能利用到肥胖的這個(gè)矛盾點(diǎn)呢？

本研究的通訊作者WilliamMurphy計(jì)劃下一步在正常體重小鼠中模擬一些肥胖的影響，看看是否能夠提高對(duì)PD-1抑制劑的反應(yīng)。不過(guò)其他科學(xué)家不這么樂(lè)觀，猶他大學(xué)的SuzanneOstrand-Rosenberg認(rèn)為，既然肥胖會(huì)刺激腫瘤生長(zhǎng)，那么這種療法很可能會(huì)帶來(lái)有害的影響[7]。

今日《自然免疫學(xué)》上也刊登了一篇主題類(lèi)似的研究，哈佛大學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)肥胖會(huì)通過(guò)抑制自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）來(lái)削弱抗腫瘤能力[8]。