GPCR，中文名稱“G蛋白偶聯(lián)受體”，是人體中最大的膜蛋白家族，大約有800多個(gè)家族成員，現(xiàn)階段可成藥的靶點(diǎn)約370個(gè)，是人體內(nèi)最大的成藥家族蛋白，涉及的疾病主要包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、癌癥、炎癥等。

《NatureReviewsDrugDiscovery》2017年10月在線刊登的一篇文章數(shù)據(jù)顯示：FDA共批準(zhǔn)以GPCR為靶點(diǎn)的藥物475種，占所有批準(zhǔn)藥物的34%。針對(duì)GPCR蛋白的候選藥物在I、II、III期的成功率依次為78%、39%、29%，成功率略高于針對(duì)其他靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物[1]。

不過(guò)在這些被FDA批準(zhǔn)的靶向GPCR家族蛋白的藥物中，幾乎都是小分子化藥和低分子量多肽類藥物。GPCR抗體藥物難道是被醫(yī)藥界遺忘的瑰寶嗎？

顯然沒(méi)有！今年，F(xiàn)DA已先后批準(zhǔn)了3款GPCR家族蛋白的抗體藥上市，分別是安進(jìn)/諾華開(kāi)發(fā)的單抗新藥Aimovig(erenumab)，以色列制藥巨頭梯瓦的Ajovy（fremanezumab-vfrm）以及禮來(lái)的Emgality（galcanezumab-gnlm），這3款藥物針對(duì)的適應(yīng)癥皆為偏頭痛，靶點(diǎn)亦皆為GPCR家族蛋白的靶向降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitoningenerelatedpeptide，CGRP）。

這些單抗藥物的獲批不僅填補(bǔ)了美國(guó)市場(chǎng)GPCR抗體藥物的空白，為患者提供了更多的治療選擇，甚至被樂(lè)觀人士分析銷售額峰值可突破百億美元。

《NatureReviewsDrugDiscovery》去年7月在線刊登的一篇文章展示過(guò)GPCR抗體的開(kāi)發(fā)前景和市場(chǎng)機(jī)會(huì)。記者從這篇綜述中發(fā)現(xiàn)了一家中國(guó)生物創(chuàng)新藥企業(yè)的名字——鴻運(yùn)華寧（GmaxBiopharm）[2]。

緣起

2010年，景書謙博士杭州成立了鴻運(yùn)華寧，如今已經(jīng)專注于GPCR家族蛋白靶點(diǎn)抗體藥物開(kāi)發(fā)八余年。在此之前，景書謙曾在安進(jìn)從事新藥發(fā)現(xiàn)和藥物開(kāi)發(fā)14年有余。

2008年，景書謙從眾多已經(jīng)上市的單抗藥物中窺到了一個(gè)機(jī)會(huì)。他發(fā)現(xiàn)，已上市的抗體藥多是針對(duì)EGFR、HER2、VEGFR等細(xì)胞膜表面的靶點(diǎn)。GPCR家族蛋白靶點(diǎn)雖然成藥率較高，但由于GPCR蛋白的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，導(dǎo)致彼時(shí)獲批的該靶點(diǎn)藥物全是小分子或多肽類藥物。

景書謙隱約感到這是一個(gè)填補(bǔ)空白的歷史機(jī)遇。他首先想到了曾經(jīng)在加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的學(xué)弟張成，后者在GPCR的藥物開(kāi)發(fā)上積累了10余年的經(jīng)驗(yàn)。2010年的夏天，景書謙把張成博士約出來(lái)聊天，說(shuō)出了自己即將回國(guó)創(chuàng)業(yè)的想法，并邀請(qǐng)他一起參加。2011年年底，張成說(shuō)服了家人，不遠(yuǎn)萬(wàn)里只身來(lái)到杭州，加入景書謙的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)。

與張成不同，自稱“土鱉”的郭勇則是舉家從成都東遷杭州。郭勇曾經(jīng)在華神集團(tuán)、康弘藥業(yè)從事創(chuàng)新藥研發(fā)及管理工作，眾所周知的“康柏西普眼用注射液”正是其在康弘藥業(yè)作為核心研發(fā)人員全程參與近10年的項(xiàng)目，目前則擔(dān)任公司副總裁，負(fù)責(zé)產(chǎn)品的海內(nèi)外注冊(cè)及臨床試驗(yàn)和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)項(xiàng)目管理工作。

鴻運(yùn)華寧的藥學(xué)副總裁范克索博士則是在2015年的一次學(xué)術(shù)研討會(huì)上被公司的研發(fā)策略所吸引，遂于當(dāng)年8月份加入公司，主要負(fù)責(zé)篩選更多高表達(dá)細(xì)胞株以及CMC方面的工作。此前他曾在健贊、羅氏、Waters、BMS、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院等知名藥企和機(jī)構(gòu)工作了超過(guò)15年，回國(guó)后一直在友芝友從事雙抗藥物研究開(kāi)發(fā)，熟悉生物藥品的質(zhì)量分析、工藝開(kāi)發(fā)和臨床申報(bào)。

記者獲悉，鴻運(yùn)華寧現(xiàn)有75名員工，博士及海歸人才近30名。就在5月初，曾先后擔(dān)任中美冠科首席財(cái)務(wù)官、首席運(yùn)營(yíng)官職務(wù)的朱秉先生也加入了鴻運(yùn)華寧。

策略

2011-2015年間，基于GPCR家族蛋白靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物的銷售收入總額接近9000億美元。比較有代表性的重磅炸彈藥物包括高血壓藥物纈沙坦（AT1R）、多發(fā)性硬化癥藥物芬戈莫德（S1PR），糖尿病藥物利拉魯肽（GLP-1R）等。

景書謙從創(chuàng)業(yè)開(kāi)始就將靶點(diǎn)鎖定在作用機(jī)理成熟且成藥率較高的GPCR家族蛋白上面。而作為首席科學(xué)家的張成，其主要任務(wù)就是挖掘出適合制備成單克隆抗體的GPCR家族蛋白靶點(diǎn)。

熟悉GPCR家族蛋白的人都知道，GPCR擁有7個(gè)跨膜區(qū)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析很難進(jìn)行，而且天然表達(dá)率極低，想要獲得具有生物學(xué)活性的可溶性GPCR抗原極其困難，而抗原又是激發(fā)動(dòng)物獲得免疫產(chǎn)生抗體的必要物質(zhì)。因此，早期的抗體篩選過(guò)程非常困難。

景書謙和張成用了差不多3年的時(shí)間，攻克了GPCR抗原制備、功能性抗體篩選等世界性難題，建立了一個(gè)可以高效篩選制備GPCR抗體候選藥物的技術(shù)平臺(tái)，并在370多個(gè)GPCR可成藥靶點(diǎn)當(dāng)中，首先選擇了GLP-1R和內(nèi)皮素受體ETa這兩個(gè)兼具成藥前景和市場(chǎng)前景的靶點(diǎn)確定為初期開(kāi)發(fā)方向，最后成功獲得候選抗體分子。

在確定靶點(diǎn)后，又經(jīng)過(guò)了2年多的工藝改進(jìn)和優(yōu)化，鴻運(yùn)華寧篩選到了能制備出2~3g/L表達(dá)量的細(xì)胞株。期間，郭勇和范克索的先后加入高效推動(dòng)了鴻運(yùn)華寧基于這兩個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的候選分子的藥學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及毒理學(xué)等研究工作的有序開(kāi)展，為臨床試驗(yàn)的申報(bào)和開(kāi)展準(zhǔn)備了充分的前期數(shù)據(jù)。

郭勇自2015年2月加入鴻運(yùn)華寧開(kāi)始，就緊鑼密鼓地籌備臨床試驗(yàn)的申報(bào)工作。2016年4月，鴻運(yùn)華寧GMA102的第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)就已經(jīng)在澳大利亞啟動(dòng)，前后歷時(shí)僅14個(gè)月。如今，該候選分子在澳大利亞已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期，在與艾塞那肽和度拉魯肽的頭對(duì)頭試驗(yàn)中顯示出了更好的降糖和減重的效果，心血管獲益效果也得到了證明。

2018年8月，GMA102獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的針對(duì)2型糖尿病適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)批件（見(jiàn)：全球首個(gè)超長(zhǎng)效GLP-1抗體激動(dòng)劑在中國(guó)獲批臨床）。

鴻運(yùn)華寧的另一款GPCR抗體候選藥物是靶向ETa靶點(diǎn)的GMA301，首選適應(yīng)癥是肺動(dòng)脈高壓，于2017年1月獲得美國(guó)FDA的孤兒藥資格認(rèn)定（見(jiàn)：這13個(gè)國(guó)產(chǎn)新藥，獲得了FDA孤兒藥資格認(rèn)定），如今已經(jīng)在澳大利亞完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)（鴻運(yùn)華寧Ⅰ期臨床在研新藥GMA301在肺動(dòng)脈高壓食蟹猴動(dòng)物模型中療效顯著），鴻運(yùn)華寧也已經(jīng)在中美兩國(guó)同步遞交國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。景書謙表示，GMA301有望在2021-2022年獲得藥品生產(chǎn)批件進(jìn)入全球市場(chǎng)銷售。

格局

德勤最新的數(shù)據(jù)顯示，一個(gè)新藥的平均開(kāi)發(fā)周期為14年。鴻運(yùn)華寧用八年的時(shí)間，建立了擁有10多個(gè)候選項(xiàng)目的研發(fā)管線，其中2款藥物進(jìn)入了注冊(cè)性臨床試驗(yàn)階段。此外，它還開(kāi)發(fā)了GPCR和Bibody兩大平臺(tái)，后者是一種不止于“雙頭抗體”的模塊化平臺(tái)，可以實(shí)現(xiàn)一個(gè)藥物分子同時(shí)對(duì)兩個(gè)信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控。景書謙透露，公司未來(lái)3到5年的申報(bào)項(xiàng)目將大部分出自此平臺(tái)。

采訪的最后，景書謙坦言，“上世紀(jì)80年代我國(guó)生物技術(shù)發(fā)展比較落后，即便今天讓世界公認(rèn)的國(guó)產(chǎn)生物藥依舊鳳毛麟角。如今很多進(jìn)口藥雖然是華人在外企做出來(lái)的，但在沒(méi)有行政干預(yù)的情況下，國(guó)人往往需要付出更高的用藥成本。”在此愿鴻運(yùn)華寧團(tuán)隊(duì)的兩個(gè)GPCR抗體新藥早日上市，造?；颊摺?/p>