甲狀腺功能減退癥，簡(jiǎn)稱(chēng)甲減，是因各種原因引起的甲狀腺激素合成、分泌或作用障礙所致的內(nèi)分泌疾病，起始于胎兒期或新生兒期的稱(chēng)呆小病(亦稱(chēng)克汀病)，因影響神經(jīng)系統(tǒng)、尤其腦發(fā)育障礙，以嚴(yán)重智力低下、生長(zhǎng)發(fā)育障礙和黏液性水腫為主要表現(xiàn)；起病于兒童期的，表現(xiàn)為生長(zhǎng)、發(fā)育障礙，嚴(yán)重者有黏液性水腫；成人期起病的為成年型甲減，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)黏液性水腫。

對(duì)甲減的早期觀察

1850年，倫敦醫(yī)院一位外科醫(yī)生發(fā)表了一篇十分重要的文章。

這位外科醫(yī)生名叫托馬斯·布利扎德·柯林，這個(gè)名字你可能不太熟悉，但你或許聽(tīng)說(shuō)過(guò)柯林氏潰瘍，這種潰瘍就是以他的姓來(lái)命名的。

在這篇文章里，柯林描述了兩起罕見(jiàn)克汀病病例，之所以說(shuō)罕見(jiàn)是因?yàn)檫@兩起病例均沒(méi)有甲狀腺，一個(gè)是10歲小女孩，一個(gè)是6個(gè)月大女?huà)搿?/p>

10歲那個(gè)小女孩嚴(yán)重發(fā)育不良，身高只有76.2厘米，表情呆滯，幾乎沒(méi)有運(yùn)動(dòng)能力，也不會(huì)說(shuō)話；6個(gè)月大那個(gè)女?huà)肷眢w虛胖，表情呆滯，臉大頭小，前額十分靠后，舌厚大，且從嘴里凸出來(lái)。

不久，兩者都去世了，死后尸檢結(jié)果顯示，她們兩個(gè)都沒(méi)有甲狀腺。

柯林表示，他不知道還有沒(méi)有別的記錄，記載有人體甲狀腺缺失的病例......他提出，克汀病可能與甲狀腺缺失有關(guān)。

然而，他的觀點(diǎn)并未引起重視。直到20年后才有另外一篇論文再次談到這個(gè)話題。

1871年，英國(guó)醫(yī)師法格提出，散發(fā)性克汀病可能與甲狀腺功能缺失或喪失有關(guān)。

當(dāng)時(shí)的散發(fā)性克汀病按現(xiàn)在的診斷就是先天性甲狀腺功能低下。

接下來(lái)要提到的是英國(guó)醫(yī)師威廉·蓋爾。幾乎所有的教科書(shū)都把他作為描述甲減重癥——黏液性水腫——的第一人，他在1874年的一篇文章里把黏液性水腫描述成“成人的克汀狀態(tài)”。

1878年，英國(guó)醫(yī)師威廉·奧德發(fā)明了黏液性水腫這個(gè)術(shù)語(yǔ)，并發(fā)表了黏液性水腫病人的第一張圖片。

盡管克汀、克汀病和克汀狀態(tài)是這些文章關(guān)鍵詞，但他們都沒(méi)有意識(shí)到甲狀腺是導(dǎo)致這些病癥的根本原因。

1883年，在讀一篇關(guān)于甲狀腺摘除的論文時(shí)，瑞士外科醫(yī)生特奧多爾·考科爾想到了他的一個(gè)患者獨(dú)特術(shù)后過(guò)程，于是他對(duì)在他那里做過(guò)甲狀腺手術(shù)的病人進(jìn)行了跟蹤觀察，立即觀察到部分甲狀腺切除術(shù)患者和全甲狀腺切除術(shù)患者術(shù)后過(guò)程的不同，并指出全甲狀腺切除術(shù)患者術(shù)后癥狀與克汀病患者癥狀十分相似。

1909年，因其對(duì)甲狀腺的治療、生理學(xué)與病理學(xué)研究，特奧多爾·考科爾獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，成為第一個(gè)獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的外科醫(yī)生。

這里還要提到英國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)生維克多·霍斯利，他是研究甲狀腺功能的先驅(qū)之一，認(rèn)為克汀病、先天性或后天性黏液性水腫、甲狀腺切除后黏液性水腫都是由甲狀腺功能停止引起的。

對(duì)于克汀病，雖然并沒(méi)有完全一致的定義，但可以說(shuō)克汀病是繼發(fā)于發(fā)育關(guān)鍵階段缺乏甲狀腺激素的最極端臨床表現(xiàn)。

散發(fā)性克汀病主要由于先天性甲狀腺功能不足引起，而地方性克汀病則是由于某一地區(qū)自然環(huán)境中嚴(yán)重缺乏微量元素碘而引起的，通常伴有地方性甲狀腺腫現(xiàn)象。

地方性甲狀腺腫、甲減與碘

18世紀(jì)末和19世紀(jì)初，法國(guó)皇帝拿破侖發(fā)動(dòng)戰(zhàn)爭(zhēng)，需要大量硝酸鉀制造火藥。當(dāng)時(shí)法國(guó)第戎的制造硝石商人、藥劑師貝爾納·庫(kù)爾圖瓦正在利用海草或海藻灰的溶液，把天然的硝酸鈉或其他硝酸鹽轉(zhuǎn)變成硝酸鉀。

1811年，他發(fā)現(xiàn)盛裝海草灰溶液的銅制容器很快就遭腐蝕，于是他進(jìn)行了研究。他將硫酸傾倒進(jìn)海草灰溶液中，發(fā)現(xiàn)放出一股美麗的紫色氣體。這種氣體在冷凝后不形成液體，卻變成暗黑色帶有金屬光澤的結(jié)晶體，這就是碘。

庫(kù)爾圖瓦在1813年發(fā)表了《海草灰中新物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)》論文，并把他取得的碘送請(qǐng)當(dāng)時(shí)的法國(guó)化學(xué)家克萊門(mén)、德索梅、蓋呂薩克等人進(jìn)行研究鑒定。

蓋呂薩克將這種物質(zhì)命名它為iode，來(lái)自希臘文紫色一詞。由此得到碘的拉丁名稱(chēng)iodium和元素符號(hào)I。

在碘被發(fā)現(xiàn)后，很快就有猜測(cè)認(rèn)為，碘可能對(duì)甲狀腺腫有預(yù)防作用。

1816年，英國(guó)化學(xué)家威廉·普魯特勇敢地在自己身上試驗(yàn)了碘的毒性，并且應(yīng)用它成功地治療了甲狀腺腫。

1820年，瑞士醫(yī)師科恩德特在法國(guó)進(jìn)行了關(guān)于碘酊的系統(tǒng)研究，并嘗試用于治療甲狀腺腫，取得了不錯(cuò)效果。

法國(guó)礦業(yè)工程師布魯斯辛高特在游歷南美時(shí)發(fā)現(xiàn)，在飲用水里富含碘的地方，沒(méi)有看到甲狀腺腫的現(xiàn)象，而在飲用水里缺乏碘的地方，經(jīng)?？吹郊谞钕倌[的現(xiàn)象，在人們從缺乏碘的地方遷到富含碘的地方后，有的甲狀腺腫消失了。于是，他在1833年發(fā)表的一篇論文中描述了，碘鹽能預(yù)防和治療甲狀腺腫。

布魯斯辛高特早在1833年就能寫(xiě)出這樣橫跨化學(xué)、地質(zhì)學(xué)和醫(yī)學(xué)的文章的確令人稱(chēng)奇。

1851年，法國(guó)化學(xué)家阿道爾夫·查廷在發(fā)表的論文中首次提出了甲狀腺腫可能與碘缺乏有關(guān)的觀點(diǎn)。

19世紀(jì)60年代，法國(guó)三個(gè)地方的實(shí)驗(yàn)表明，服用碘治療甲狀腺腫效果喜人，5000名患有甲狀腺腫的兒童在服用碘后，4000名得到治愈或“有明顯改觀”。

甲減的治療：從動(dòng)物甲狀腺提取物到合成制劑

在人類(lèi)治療甲減的歷史上，有幾個(gè)人不得不提，其中之一就是英國(guó)內(nèi)分泌學(xué)家喬治·穆雷。

1891年，喬治·穆雷首先應(yīng)用羊的甲狀腺提取物治療一個(gè)嚴(yán)重甲減伴黏液性水腫的女性患者，并獲得了奇效，這是臨床記錄的世界首例取得成功的甲狀腺替代療法，這位女性患者靠這一療法多活了30年，一直活到了74歲，這在當(dāng)時(shí)也算長(zhǎng)壽了。

盡管喬治·穆雷的這一療法當(dāng)時(shí)并未得到主流醫(yī)學(xué)界的支持，但引起了醫(yī)學(xué)界的極大關(guān)注。

值得一提的是，1894年，默克研制出了第一款治療甲減的羊甲狀腺干粉，奠定了默克在甲減治療領(lǐng)域先驅(qū)者的地位。今天，默克依然是甲減治療的領(lǐng)軍企業(yè)，其旗下的優(yōu)甲樂(lè)占2017年全球治療甲減藥物市場(chǎng)份額四成以上，足見(jiàn)其分量之重。

那么，到底是甲狀腺提取物中的哪種物質(zhì)起到了治療甲減的作用呢？

德國(guó)化學(xué)家鮑曼的研究為這一問(wèn)題提供了線索。1896年，鮑曼和羅斯經(jīng)過(guò)細(xì)心觀察，在甲狀腺中發(fā)現(xiàn)了含碘的有機(jī)化合物，將其稱(chēng)之為甲狀腺碘質(zhì)，并介紹了碘與各種甲狀腺功能異常的關(guān)系。

1896年，喬治·穆雷概述了當(dāng)時(shí)治療甲減的現(xiàn)狀，重申黏液性水腫是甲狀腺體功能喪失的一個(gè)癥狀，是可以治愈的。喬治·穆雷的這一論斷是人類(lèi)治療甲減歷史上一個(gè)里程碑。

1914年圣誕節(jié)給甲減治療送了一個(gè)重磅“圣誕禮物”。這一天，美國(guó)化學(xué)家愛(ài)德華·卡爾文·肯德?tīng)柦Y(jié)晶了一種后來(lái)被命名為甲狀腺素（thyroxine,T4）的物質(zhì)，這一結(jié)晶物含碘量為65.3%，是人類(lèi)歷史第二個(gè)被分離出來(lái)的激素。

不過(guò)，當(dāng)肯德?tīng)栐僦貜?fù)這一流程時(shí)，卻沒(méi)有分離出任何晶體。他又花了15個(gè)月時(shí)間，才一步步把流程搞清楚，并最終提取出了33克晶體物質(zhì)，為甲狀腺素的生理特征研究提供了基礎(chǔ)。

接下來(lái)可能是因?yàn)橐粦?zhàn)的原因，直到1926年才由化學(xué)家查爾斯·哈靈頓確定了甲狀腺素（T4）的化學(xué)分子結(jié)構(gòu)。

次年，查爾斯·哈靈頓與英國(guó)化學(xué)家喬治·巴格成功合成了甲狀腺素。

雖然在上世紀(jì)30年代，臨床上已開(kāi)始使用合成甲狀腺素，但直到1949年才實(shí)現(xiàn)商業(yè)化合成甲狀腺素。

1952-1953年期間，生物化學(xué)家杰克·格羅斯和羅薩林德·皮特-里弗斯成功發(fā)現(xiàn)、分離和合成了另一種活性更強(qiáng)的甲狀腺素，即三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。至此，甲狀腺素的組成得到闡明。

目前普遍認(rèn)為，盡管T4是甲狀腺分泌的主要激素，甲狀腺激素作用于外組織主要為T(mén)3與其核受體結(jié)合。

當(dāng)前，左甲狀腺素（L-T4）是治療甲減的主要替代藥物，其基本原理是利用外源的甲狀腺素(T4)在外周組織轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物T3。

在有治療方法問(wèn)世前，甲減通常被認(rèn)為是不治之癥，從診斷到死亡患者生存期一般只有10年時(shí)間，許多患者在診斷時(shí)已經(jīng)是晚期，智力、神經(jīng)、精神等受損嚴(yán)重。

幸運(yùn)的是，現(xiàn)在，人類(lèi)不但已經(jīng)弄明白甲減的發(fā)病機(jī)理，而且還發(fā)現(xiàn)了甲減的治療方法。

在此，向過(guò)去、現(xiàn)在以及將來(lái)為甲減治療作出貢獻(xiàn)的人致敬！